Филаделфийската хромозома възниква в резултат на спонтанна мутация, която възниква произволно. Откриването на хромозомата във Филаделфия е първото доказателство в историята на медицината, че генетиката е свързана с развитието на рак. Какво представлява хромозомата Филаделфия? Какви заболявания може да придружава? Какви са ефектите от хромозомата на Филаделфия?
Съдържание
- Как е организиран човешкият генетичен материал? Какво представляват хромозомите?
- Какво представлява хромозомата Филаделфия?
- Защо се образува хромозомата Филаделфия?
- Филаделфийска хромозома и неопластични процеси
- Ролята на филаделфийската хромозома в диагностиката и лечението на левкемии
Филаделфийската хромозома е нарушение в организацията на човешкия генетичен материал, свързано с предразположение към развитие на рак на кръвта - левкемии. През 1959 г. двама американски учени, работещи във Филаделфия, изучават кръвните клетки на пациенти, страдащи от хронична миелоидна левкемия (ХМЛ). Докато провеждали експериментите, те забелязали наличието на необичайно изградени, скъсени хромозоми. Това различие, типично за някои хематологични ракови заболявания, по-късно е наречено хромозома Филаделфия.
Как е организиран човешкият генетичен материал? Какво представляват хромозомите?
Преди да се заемем с подробното описание на хромозомата Филаделфия, струва си да представим накратко правилната организация на човешкия генетичен материал.
Всяка клетка в тялото ни има генетичен код - двойна верига на ДНК, която съдържа цялата информация, необходима за правилното развитие и активност на тази клетка. Не е трудно да се отгатне, че количеството на тази информация е огромно, което прави ДНК веригата невъобразимо дълга. ДНК в тази форма няма да има шанс да се побере в клетъчното ядро - затова трябва да бъде специално компресирана и опакована. Тези плътно усукани „снопове“ от ДНК се наричат хромозоми.
Правилно, всяка клетка съдържа набор от 23 двойки хромозоми за общо 46 хромозоми. Във всяка двойка едната хромозома се наследява от майката, а другата от бащата. Последната двойка хромозоми се наричат полови хромозоми - това са XX хромозомите за жената и XY хромозомите за мъжа.
Всяка хромозома има цял куп гени, които в зависимост от нуждите на тялото могат да бъдат активирани или дезактивирани в даден момент. Кои гени са в активирано състояние се превръща в действителната активност на клетката - дали тя се размножава в момента, произвежда ли протеини или си почива.
Човешката ДНК, опакована в хромозоми, остава в постоянна употреба - тя постоянно контролира дейността на клетката. ДНК може да бъде променена и повредена по време на ежедневните процеси на клетъчното ядро. Такива промени в генетичния материал се наричат мутации.
Мутациите могат да имат различни размери и последици. Определени минимално разпределени мутации често нямат никакъв ефект върху клетъчния живот. Големите мутации, които променят структурата на цели хромозоми, се наричат структурни хромозомни аберации.
Клетката има цял набор от защитни системи за постоянно отстраняване на възникналите мутации. За съжаление, поради някои фактори (например стареене на тялото или фактори на околната среда като йонизиращо лъчение), системите за възстановяване на ДНК могат да станат неефективни. В такава ситуация мутацията става постоянна и може да доведе до развитие на генетично заболяване.
Какво представлява хромозомата Филаделфия?
Филаделфийската хромозома е пример за нарушение на хромозомната структура. Взаимната транслокация е отговорна за нейното формиране, т.е. вид мутация, при която две хромозоми се счупват и обменят фрагменти от ръцете си помежду си.
Филаделфийската хромозома се формира, когато обменът се осъществи между хромозома 9 и 22. Взаимната транслокация води до удължаване на хромозома 9 и скъсяване на хромозома 22.
В резултат на цитогенетично изследване присъствието на хромозомата Филаделфия в клетките е схематично обозначено с t (9; 22) (q34; q11) - това съкращение означава обмен на специфични фрагменти от дълги рамена (q) между хромозоми 9 и 22.
Защо се образува хромозомата Филаделфия?
Въпреки че филаделфийската хромозома е генетично заболяване, тя не е наследствена черта. Филаделфийската хромозома се формира в резултат на спонтанна мутация, която възниква случайно - неизвестно е защо се появява при някои хора, а при други не.
Единственият фактор на околната среда, за който е доказано, че е свързан с повишен риск от образуване на хромозома от Филаделфия (както и други промени в структурата на генома), е излагането на йонизиращо лъчение.
Филаделфийска хромозома и неопластични процеси
След като вече знаем как се образува хромозомата на Филаделфия, струва си да попитаме: какви са ефектите от нейното присъствие в клетката? За съжаление, заместването на хромозомни фрагменти, освен че променя външния им вид, носи много по-сериозни последици.
Тук трябва да се отбележи, че специфични фрагменти от генетичен материал се прехвърлят между хромозомите. В случай на филаделфийската хромозома, гена BCR се прехвърля от хромозома 22 в областта на гена ABL, разположен върху хромозома 9. По този начин се създава така нареченият синтезен ген, т.е.създаден чрез свързване на два гена.
Генът ABL принадлежи към уникална група гени, наречени протоонкогени. При нормални условия функцията му остава под постоянен надзор - генът непрекъснато се „бди“, за да не се активира свръх. Комбинирането на BCR-ABL гените причинява загуба на този контрол. Тогава ABL се превръща в онкоген - тоест ген, който води до рак.
Новосформираният BCR-ABL ген води до непрекъснатото производство на протеин, който оказва огромно влияние върху дейността на клетката. Този протеин води до непрекъснато, бързо размножаване на клетки, които са извън всякакъв контрол. Освен това тези клетки спират да умират естествено и стават „безсмъртни“.
Свързваме това описание на поведението на клетките с рак. И с право, тъй като филаделфийската хромозома е един от генетично обусловените механизми за развитие на левкемия.
Образуването на левкемия е свързано с неконтролирано размножаване на белите кръвни клетки. Филаделфийската хромозома, присъстваща в прекурсорните клетки в костния мозък, произвежда огромни количества левкоцити, които след това преминават в кръвния поток и могат да проникнат в голямо разнообразие от органи.
Най-често срещаният тип левкемия, свързан с филаделфийската хромозома, е хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) - филаделфийската хромозома се открива при над 90% от пациентите с болестта.
Самото присъствие на филаделфийската хромозома не е единствената основа за определяне на левкемия като ХМЛ, тъй като тя може да се появи и при други видове левкемия. Те включват, наред с други:
- остра лимфобластна левкемия (ALL)
- (по-рядко) остра миелоидна левкемия (ОМЛ)
- смесен тип левкемия
Ролята на филаделфийската хромозома в диагностиката и лечението на левкемии
Откриването на филаделфийската хромозома отвори редица възможности за диагностика и терапия на левкемии. Понастоящем диагнозата и класификацията на вида левкемия се основава на няколко вида изследвания:
- периферна кръвна картина с намазка
- и изследването на клетките на костния мозък
Поради напредъка в областта на цитогенетичната диагностика (способността да се видят клетки под микроскоп с много голямо увеличение) и молекулярната диагностика (директен анализ на ДНК), в случай на съмнение за левкемия се извършват както хромозомата на Филаделфия, така и тестовете за генен синтез BCR-ABL. Потвърждението за тяхното присъствие е в основата на диагнозата хронична миелоидна левкемия (ХМЛ).
Хромозомата на Филаделфия, както беше споменато по-рано, може да се намери и при други видове левкемия. Тогава това е полезен фактор при класифицирането и влиянието върху избора на терапия - специфичният вид левкемия се определя като:
- Ph (Филаделфия) -положителен
- или Ph-отрицателен
Ако филаделфийската хромозома е налице, пациентът обикновено отговаря на условията за насочена терапия с иматиниб и производни (вж. По-долу).
В допълнение към пробив в откриването на връзката на хромозомните мутации с развитието на хематологични ракови заболявания, изследванията върху хромозомата Филаделфия и гена BCR-ABL доведоха до разработването на съвременни, целенасочени методи за противоракова терапия.
Благодарение на откриването на протеин - продуктът на гена BCR-ABL, който причинява непрекъснато, неконтролирано размножаване на клетките, са разработени нови групи лекарства. Този протеин се нарича тирозин киназа, а лекарства, които инхибират неговата активност, се наричат инхибитори на тирозин киназа.
Иматиниб е първият тирозин киназен блокер, въведен на фармацевтичния пазар. Използването на това лекарство при лечението на хронична миелоидна левкемия е повратна точка - лекарството е високоефективно и значително подобрява прогнозата на пациентите. Понастоящем на пазара се предлагат повече препарати с механизъм на действие, аналогичен на иматиниб. Те се използват, inter alia, при тези пациенти, при които иматиниб не е осигурил очаквания отговор.
Цитогенетиката на хромозомната филаделфия също е полезна при проследяване на хода на заболяването и оценка на отговора на лечението. Намаляването на броя на клетките с хромозома Филаделфия в костния мозък показва положителен отговор на терапията.
Библиография:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Филаделфийската хромозома в левкемогенезата" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, онлайн достъп
- "Наследството на хромозомата във Филаделфия" Гари А. Корецки, J Clin Invest. 2007 1 август; 117 (8), онлайн достъп
Прочетете още статии от този автор
