Ebetrexat

1 ml разтвор съдържа 20 mg метотрексат (като динатриева сол).

Действие

Цитостатик от групата на антиметаболитите, антагонист на фолиевата киселина. Метотрексатът действа чрез конкурентно инхибиране на дихидрофолат редуктазата и следователно инхибира синтеза на ДНК. Освен това е имуносупресивен. След подкожно, интрамускулно и интравенозно приложение бионаличността на метотрексат е сходна. Приблизително 50% от метотрексата се свързва с плазмените протеини. По време на фазата на разпределение той се натрупва главно в черния дроб, бъбреците и далака под формата на полиглутамати, които остават в тези органи в продължение на няколко седмици или месеци. Когато се прилага в малки дози, той прониква в телесните течности в минимални количества. Около 10% от него се метаболизират в черния дроб, основният метаболит е 7-хидроксиметотрексат. Екскретира се през бъбреците, главно непроменен. Около 5-20% от метотрексата и 1-5% от 7-хидроксиметотрексата се екскретират в жлъчката. Метотрексат присъства в значителни количества в ентерохепаталната циркулация. Средният терминал T0,5 е 6-7 часа и показва значителна вариабилност (3-17 часа); T0.5 се удължава при пациенти с бъбречно увреждане, както и при пациенти с плеврален излив или асцит.

Дозировка

Ревматоиден артрит (възрастни). Прилагайте подкожно, интрамускулно или интравенозно (болус). Препоръчителната начална доза е 7,5 mg веднъж седмично.В зависимост от индивидуалната тежест на заболяването и лекарствената поносимост, началната доза може да бъде увеличена. Като общо правило не трябва да се използва доза от 25 mg / седмица. Отговор на лечението може да се очаква след около 4-8 седмици.След постигане на желания ефект дозата трябва постепенно да се намали до възможно най-ниската ефективна поддържаща доза. Полиартикуларни форми на ювенилен идиопатичен артрит (деца и юноши на възраст. Подкожно или интрамускулно. Препоръчителната доза е 10-15 mg / m2 / седмично. В рефрактерни случаи седмичната доза може да бъде увеличена до 20 mg / m2 / седмично. Не се препоръчва за деца на възраст под тежък псориазис и псориатичен артрит (възрастни) Да се ​​прилага подкожно, интрамускулно или интравенозно (болус) Препоръчва се пробна доза от 5 до 10 парентерален метотрексат да се дава една седмица преди започване на лечението. mg за оценка на идиосинкратичните нежелани реакции Препоръчителната начална доза е 7,5 mg веднъж седмично Дозата трябва постепенно да се увеличава. Като цяло дозите не трябва да надвишават 25 mg / седмица. В изключителни случаи по-висока доза може да бъде клинично обоснована, но максималната доза от 30 mg / седмица не трябва да се надвишава.Реакция на лечението може да се очаква след около 2-6 седмици. дозата трябва постепенно да се намалява до възможно най-ниската ефективна поддържаща доза. Специални групи пациенти. Пациенти с бъбречно увреждане: креатининов клирънс (CCr)> 50 ml / min: използвайте 100% от необходимата доза; CCr 20-50 ml / min: използвайте 50% от необходимата доза; CCr от 0,5 на метотрексат може да бъде удължен до 4 пъти, поради което в някои случаи може да е необходимо да се намали дозата или да се прекрати приема на метотрексат.

Показания

Активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти. Полиартикуларни форми на тежък активен ювенилен идиопатичен артрит, когато лечението с нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) е неуспешно. Тежък, рефрактерен, инвалидизиращ псориазис при възрастни пациенти, които не са реагирали адекватно на други лечения, като фототерапия, фотохимиотерапия (PUVA) и ретиноиди, и тежък псориазис на ставите (псориатичен артрит).

Противопоказания

Свръхчувствителност към метотрексат или към някое от помощните вещества. Тежко чернодробно увреждане - серумен билирубин> 5 mg / dl (85,5 µmol / l). Злоупотребата с алкохол. Тежко бъбречно увреждане - креатининов клирънс 2 mg / dl. Анамнеза за хематологични заболявания, като хипоплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или клинично значима анемия. Имунодефицит. Тежки, остри или хронични инфекции като туберкулоза и ХИВ инфекция. Възпаление и / или язва на устната лигавица. Известна активна язвена болест на стомаха и / или дванадесетопръстника. Едновременна ваксинация с живи ваксини. Бременност и кърмене.

Предпазни мерки

Метотрексат трябва да се прилага само от или под наблюдението на лекари със знания и опит в употребата на антиметаболитни цитотоксични лекарства. По време на лечението с метотрексат е необходимо редовно проследяване на състоянието на пациента на кратки интервали, за да се открият признаци на лекарствена токсичност и да се оценят възможно най-скоро. Преди започване на лечение с метотрексат или подновяване на лечението след прекъсване, трябва да се направи пълна кръвна картина с цитонамазка и брой тромбоцити, да се извършат чернодробни ензими, серумен билирубин и албумин, рентгенови лъчи на гръдния кош и бъбречна функция и да се изключи бременността; ако е клинично показано, изключете туберкулозата и хепатита. По време на лечението - седмично през първите 2 седмици от лечението, след това на всеки 2 седмици през следващия месец, след това поне веднъж месечно през следващите 6 месеца от лечението и след това поне на всеки 3 месеца от лечението: изследване на устата и гърлото за лигавични лезии, пълна кръвна картина с цитонамазка и брой тромбоцити, тестове за чернодробна функция, тестове за бъбречна функция (включително анализ на урината), тестове за възможна белодробна дисфункция и, ако е необходимо, тестове за кръвна функция плюе. При по-възрастните и при увеличаване на дозата трябва да се обмислят по-чести контролни прегледи. Всяко значително намаляване на броя на левкоцитите или тромбоцитите изисква незабавно прекратяване на лечението и прилагане на подходящо поддържащо лечение. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всички симптоми, предполагащи развитие на инфекция. Особено проследяване на кръвната картина и броя на тромбоцитите изисква пациенти, които се лекуват едновременно с други лекарства, които са токсични за хематопоетичната система (напр. Лефлуномид). Биопсията на костния мозък трябва да се извършва по време на продължително лечение с метотрексат. Особено внимание трябва да се обърне на ранните признаци на хепатотоксичност. Лечението не трябва да започва или трябва да се прекратява незабавно, ако се наблюдават аномалии на чернодробните тестове или аномалии на биопсични материали преди или по време на лечението с метотрексат (те трябва да се решат в рамките на 2 седмици; в този момент може да се обмисли възобновяване на лечението). Няма доказателства, че чернодробната биопсия е полезна за проследяване на хепатотоксичността при лечението на ревматични заболявания. При пациенти с псориазис необходимостта от чернодробна биопсия преди и по време на лечението е противоречива. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се определи дали многократните чернодробни тестове или тестовете за колаген пропептид тип III са достатъчно ефективни за определяне на хепатотоксичността. Индивидуална оценка на пациента трябва да се извърши, като се вземат предвид разликите в наличието или отсъствието на рискови фактори, като: предишна прекомерна консумация на алкохол, постоянно повишаване на чернодробните ензими, анамнеза за чернодробно заболяване, фамилна анамнеза за наследствени чернодробни нарушения, диабет, затлъстяване, предишно излагане на Хепатотоксични лекарства или вещества и дългосрочно лечение с метотрексат или използването на кумулативни дози ≥ 1,5 г. Ако чернодробните ензими останат високи, помислете за намаляване на дозата на метотрексат или за прекратяване на лечението. По време на лечението с метотрексат не трябва да се използват други хепатотоксични лекарства, освен ако не е абсолютно необходимо (в този случай консумацията на алкохол трябва да се прекрати или да се намали значително и активността на чернодробните ензими да се следи внимателно); това се отнася и за едновременната употреба на лекарства с токсичен ефект върху хематопоетичната система. Дозата на метотрексат трябва да се намали, ако се появи бъбречна дисфункция. При съмнения за бъбречна дисфункция (напр. При пациенти в напреднала възраст) се изискват по-чести тестове, особено когато други лекарства се използват едновременно с метотрексат, които оказват влияние върху неговата екскреция, причиняват увреждане на бъбреците (напр. НСПВС) или могат да навредят на хематопоетичната система . При наличие на рискови фактори като бъбречна дисфункция (дори гранична) едновременната употреба на НСПВС не се препоръчва. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за страдащи дихателни симптоми, като постоянна кашлица или диспнея. При пациенти с белодробни симптоми метотрексатът трябва да бъде преустановен и да се извърши задълбочен преглед (включително рентгенография на гръдния кош), за да се изключи инфекция и тумори. Ако се подозира, че симптомите на белодробно заболяване са свързани с ефектите на метотрексат, трябва да се започне лечение с кортикостероиди и лечението с метотрексат не трябва да се подновява. При пациенти с белодробни симптоми трябва да се има предвид и диагнозата на опортюнистични инфекции, включително пневмоцистоза. Трябва да се внимава особено: при пациенти с нарушена белодробна функция; в случай на латентни, хронични инфекции (например херпес зостер, туберкулоза, хепатит В или С), поради възможността за влошаване на заболяването; при пациенти с патологично натрупване на течности в телесните кухини (напр. при асцит или плеврален излив) поради продължително елиминиране на метотрексат (в случай на плеврален и перитонеален излив трябва да се извърши дренаж преди започване на лечението с метотрексат). Състояния, водещи до дехидратация като повръщане, диария, стоматит могат да повишат концентрацията и токсичността на метотрексат; в такива случаи лечението с метотрексат трябва да бъде прекратено, докато симптомите отзвучат. Диарията и улцерозният стоматит могат да бъдат признаци на токсичност на метотрексат и изискват прекратяване на лечението. Лечението трябва да се прекрати, ако се появи кърваво повръщане, черни изпражнения или кръв в изпражненията.Злокачествени лимфоми могат да се развият при пациенти, получаващи ниски дози метотрексат; в този случай лечението трябва да бъде спряно; ако лимфомът не показва признаци на спонтанна регресия, е необходимо лечение с цитотоксични лекарства. Индуцираният от радиация дерматит и индуцираният от слънчево изгаряне дерматит (наречен „напомняща реакция“) може да се върнат с метотрексат. Кожните лезии на псориазис могат да се влошат по време на облъчване с ултравиолетова светлина и едновременното приложение на метотрексат. Метотрексат може да намали отговора на ваксинацията и може да повлияе на резултатите от имунологичните тестове. По време на лечението може да се обмисли добавяне с фолиева киселина или фолинова киселина в съответствие с настоящите насоки за лечение. Трябва да се помни, че витамините или други препарати, съдържащи фолиева киселина, фолинова киселина или техните производни, могат да намалят ефективността на метотрексат. Избягвайте контакт на метотрексат с кожата и лигавиците. Употребата на метотрексат при деца на възраст под 3 години не се препоръчва.

Нежелана дейност

Появата и интензивността на нежеланите ефекти зависят от дозата на лекарството и честотата на приложение, но тежки нежелани реакции могат да се появят дори при ниски дози метотрексат. Много чести: загуба на апетит, гадене, повръщане, коремна болка, възпаление и улцерация на орофарингеалната лигавица (особено през първите 24-48 часа след приложението), повишаване на чернодробните ензими (ALT, AST, алкална фосфатаза) и нивата на билирубина. Чести: левкопения, тромбоцитопения, анемия, главоболие, умора, сънливост, парестезия, белодробни усложнения поради интерстициален алвеолит или белодробен излив и смърт, свързани с тези усложнения (независимо от дозата и продължителността на лечението с метотрексат; най-честите симптоми са : общо неразположение, суха, дразнеща кашлица, задух, преминаващ в диспнея в покой, болка в гърдите, повишена температура), диария (особено в първите 24-48 часа след приложението), обрив, еритем, сърбеж. Нечести: херпес зостер, злокачествен лимфом, панцитопения, агранулоцитоза, хематопоетични нарушения, алергични реакции, анафилактичен шок, захарен диабет, депресия, хемиплегия, световъртеж, объркване, гърчове, левкоенцефалопатия / енцефалопатия (след парентерално приложение) , белодробна фиброза, плеврален излив, стомашно-чревни язви и кървене, панкреатит, развитие на стеатоза, чернодробна фиброза и цироза (често се появява въпреки редовното наблюдение и нормални чернодробни ензими), намален серумен албумин, уртикария, фоточувствителност, повишена пигментация на кожата, загуба на коса, нарушения на зарастването на рани, увеличаване на ревматичните възли, болезненост на псориазисните лезии (псориазисните лезии могат да се влошат от ултравиолетовите лъчи по време на лечението с метотрексат), херпесоподобни изригвания по кожата, синдром на Стивънс-Джонсън, токсичен епидермална некролиза, болки в ставите, мускулни болки, остеопороза, възпаление и улцерация на лигавицата на пикочния мехур (може да включва хематурия), болезнено уриниране, възпаление и улцерация на вагиналната лигавица, реакции на мястото на инжектиране - след интрамускулно инжектиране (усещане за парене) или увреждане на тъканите, образуване на стерилен абсцес, загуба на мастна тъкан). Редки: сепсис, мегалобластна анемия, промени в настроението, преходни зрителни нарушения, парализа, речеви нарушения (включително дизартрия и афазия), тежки зрителни нарушения, тежка дистопия с неизвестен произход, хипотония, тромбоемболични събития (включително артериална и съдова тромбоза) възпаление на вените, тромбофлебит, дълбока венозна тромбоза, съдова тромбоза на ретината, белодробна емболия), фарингит, апнея, ентерит, катранни изпражнения, гингивит, остър хепатит и хепатотоксичност, влошаване на пигментацията на ноктите, отделяне на нокътната плоча , акне, екхимоза, кръвоизлив, мултиформен еритем, еритематозни кожни обриви, фрактури поради претоварване, азотемия, спонтанен аборт, олигоспермия, менструални нарушения. Много редки: херпес симплекс вирусна инфекция, хепатит, тежка миелосупресия, апластична анемия, хипогамаглобулинемия, болка, мускулна слабост на крайниците, дисгевзия (метален вкус), остър асептичен менингит с менингит (парализа, повръщане), конюнктивит, перикардит, перикарден излив, тампонада на перикарда, пневмония на Pneumocystis carinii, хронична обструктивна белодробна болест, бронхиална астма, хематемеза, остра чернодробна некроза, остра паронихия, фурункулоза, телеангиектазия, протеинурия, фетална смърт , загуба на полово влечение, импотентност, вагинално течение, безплодие, треска. С неизвестна честота: опортюнистични инфекции (в някои случаи могат да бъдат фатални), фатален сепсис, хистоплазмоза и криптококоза, нокардиоза, дисеминирана херпес симплекс вирусна инфекция, цитомегаловирусни инфекции, включително пневмония, реактивиране на хепатит В, обостряне на хепатит тип С, лимфаденопатия, лимфопролиферативни заболявания (частично обратими), еозинофилия и неутропения, имуносупресия, треска, алергичен васкулит, булозно кървене, неинфекциозен перитонит, чернодробна недостатъчност, нарушения на зарастването на рани. Нежеланите реакции, обикновено наблюдавани при по-високи дози метотрексат при онкологични показания, включват: нечести: тежка нефропатия, бъбречна недостатъчност; много редки: абнормни усещания на черепа, временна загуба на зрение.

Бременност и кърмене

Метотрексатът е тератогенен, причинява вродени дефекти и / или спонтанен аборт. Употребата на метотрексат по време на бременност е противопоказана. Преди започване на лечението трябва да се изключи бременност, като се използват надеждни методи, например тест за бременност. Пациентите (жени и мъже) трябва да използват ефективна контрацепция по време и до 6 месеца след спиране на лечението с метотрексат. Тъй като метотрексатът може да е генотоксичен, генетичното консултиране трябва да бъде на разположение на всички жени, които планират бременност, преди да започнат лечението. Мъжете трябва да потърсят съвет за съхранение на сперматозоиди преди лечението. Метотрексат преминава в кърмата и може да причини вреда на кърмачето, поради което употребата му по време на кърмене е противопоказана.

Коментари

1 доза от лекарството съдържа

Взаимодействия

НСПВС, включително салицилова киселина, намаляват тубулната секреция на метотрексат, повишавайки неговата токсичност; НСПВС могат да се използват по време на лечението на ревматоиден артрит с ниски дози метотрексат, но само под строг медицински контрол. Хепатотоксичният ефект на метотрексат се влошава от други лекарства, потенциално вредни за черния дроб и хематопоетичната система (т.е. лефлуномид, азатиоприн, сулфасалазин и ретиноиди) и редовна консумация на алкохол. По време на лечението с метотрексат трябва да се избягва алкохол. Хематотоксичността на метотрексат се влошава от лекарства с токсичен ефект върху хематопоетичната система (напр. Метамизол). Комбинираната терапия с метотрексат и лефлуномид може да увеличи риска от панцитопения. Метотрексат повишава нивата на меркаптопурини в кръвта, поради което комбинираната терапия може да изисква коригиране на дозата на всяко от тези лекарства. Антиконвулсантите намаляват количеството метотрексат в кръвта. Метотрексат удължава T0,5 на 5-флуороурацил. Салицилати, фенилбутазон, фенитоин, барбитурати, успокоителни, орални контрацептиви, тетрациклини, аминофеназонови производни, сулфонамиди и р-аминобензоена киселина изместват метотрексата от местата на свързване с плазмените протеини, като по този начин увеличават неговата бионаличност (непряко увеличение на дозата). Пробенецидът и слабите органични киселини могат да намалят тубулната секреция на метотрексат, като индиректно увеличават дозата. Пеницилините, гликопептидите, сулфонамидите, ципрофлоксацин и цефалотин могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат, повишавайки кръвните му нива и увеличавайки токсичността. Пероралните антибиотици като тетрациклини, хлорамфеникол и широкоспектърни не абсорбиращи се антибиотици могат да ограничат чревната абсорбция на метотрексат или да нарушат ентерохепаталната циркулация чрез унищожаване на чревната флора или инхибиране на метаболитната активност на бактериите. Сулфонамидите, триметоприм със сулфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин могат да увеличат миелотоксичността на метотрексат. Лекарствата, причиняващи дефицит на фолиева киселина, например сулфонамиди, триметоприм със сулфаметоксазол, могат да увеличат токсичните ефекти на метотрексат (трябва да се обърне специално внимание при пациенти с дефицит на фолати). От друга страна, лекарствата, съдържащи фолинова киселина или витаминни препарати с фолиева киселина или нейните производни, могат да намалят ефективността на метотрексат. Едновременната употреба на метотрексат и други антиревматични лекарства, например златна сол, пенициламин, хидроксихлорохин, сулфасалазин, азатиоприн, циклоспорин обикновено не повишава токсичността на метотрексат. Комбинираната терапия с метотрексат и сулфасалазин може да увеличи ефикасността на метотрексат чрез инхибиране на синтезирания от сулфасалазин синтез на фолиева киселина и по този начин да увеличи риска от токсични ефекти, но това е наблюдавано само при отделни пациенти в няколко клинични проучвания. Едновременното приложение на метотрексат и омепразол забавя бъбречното елиминиране на метотрексат. В един случай едновременната употреба на метотрексат и пантопразол инхибира бъбречната екскреция на 7-хидроксиметотрексат (един от метаболитите на метотрексат), придружен от мускулни болки и студени тръпки. Метотрексат може да намали клирънса на теофилин - по време на тази комбинирана терапия трябва да се наблюдават кръвните нива на теофилин. Избягвайте прекомерната консумация на кофеинови или съдържащи теофилин напитки (кафе, кофеинови напитки, черен чай) по време на лечението с метотрексат, тъй като ефективността на метотрексат може да бъде намалена поради възможно взаимодействие на метотрексат и метилксантини на ниво аденозинови рецептори. Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание с имуномодулиращи лекарства, особено при ортопедична хирургия, когато рискът от инфекция е висок. Поради възможните си ефекти върху имунната система, метотрексатът може да намали ефективността на ваксинацията и да предизвика фалшиви резултати от тестове за оценка на имунния отговор (имунологични процедури, които регистрират имунен отговор). Живите ваксини са противопоказани по време на лечение с метотрексат. Лъчелечението по време на лечение с метотрексат може да увеличи риска от некроза на меките тъкани или костите. Екскрецията на метотрексат може да се забави, когато се комбинира с други цитостатици. Колестирамин може да засили не бъбречното елиминиране на метотрексат чрез нарушаване на чернодробната циркулация. Лекарствата за анестезия на азотен оксид увеличават ефекта на метотрексат върху метаболизма на фолиевата киселина и причиняват силно потискане на функцията на костния мозък с непредсказуема интензивност и възпаление на устната лигавица; този ефект може да бъде намален чрез прилагане на калциев фолинат.

Цена

Ebetrexat, цена 100% PLN 358,1

Препаратът съдържа веществото: Метотрексат