Моноклонални антитела

Моноклоналните антитела (mAbs) са ново постижение в молекулярната биология, те бързо са намерили приложение при лечението на много заболявания и терапиите с тяхното използване показват обещаващи резултати. Струва си да разберете какво представляват моноклоналните антитела и за колко заболявания са полезни.

Съдържание

1. Производство на моноклонални антитела
2. Моноклонални антитела в онкологията
3. Моноклонални антитела и автоимунни заболявания
4. Моноклонални антитела: други приложения
5. Моноклонални антитела в лабораторната диагностика
6. Моноклонални антитела: ограничения на терапията

Моноклоналните антитела (mAb - моноклонални антитела) дължат името си на специфичен произход - те се произвеждат от една линия - един клон от В лимфоцити, така че всички те са идентични и се свързват с един и същ антиген със същата сила - те имат еднаква същия афинитет.

Антителата са протеин, произведен от В лимфоцити, неговата задача е да се бори с патогени, които са навлезли в нашето тяло.

Антителата се получават, когато в тялото са чужди вещества. Това е, когато В лимфоцитите се "научават" да произвеждат антитела, насочени срещу тях, и след това "запомнят" новия патоген, за да се борят отново с него, когато влязат в контакт с него.

Тези частици изпълняват задачата си, като се прикрепят към определено място върху микроорганизма, най-често върху клетъчната мембрана, той се нарича антиген.

Тогава съществуват различни механизми за унищожаване на патогена:

• микроорганизмите се убиват след прикрепване на голямо количество антитела (покритие), защото нарушават функционирането на клетъчната мембрана
• прикрепването на антитялото активира така наречената система на комплемента, която директно унищожава патогена
• най-често свързването на антитяло дава сигнал на фагоцитните клетки да "погълнат" даден микроорганизъм.

Антигените могат също да бъдат например ензими, като в този случай прикрепването на антитялото обикновено води до инактивиране. В нашето тяло имаме безброй непрекъснато произвеждани антитела срещу безброй количества антигени и контактът с нови предизвиква производството на антитела срещу тях, така че този пул непрекъснато расте.

Трябва да се помни, че всеки щам на В лимфоцитите произвежда различни антитела, които се свързват с различни антигени. Следователно броят на В-клетъчните групи е толкова голям, колкото много антигени, които тялото „помни“.

Производство на моноклонални антитела

За производството на такива антитела е необходимо да има В-клетка, която произвежда специфични антитела срещу целевия антиген. Откъде идват такива лимфоцити?

Те се вземат от мишки, които са били ваксинирани с предварително определен антиген и са произвели антитела срещу него.

След това този миши лимфоцит се свързва с миеломната клетка, това е ракова клетка, която има способността постоянно да се дели, казва се, че е безсмъртна.

Такова сливане произвежда хибридна клетка, която се разделя на много В лимфоцити и произведените от тях антитела се свързват само с антигена, срещу който ги произвежда първичният В лимфоцит.

След това хибридомите, продуктите на клетъчната връзка, се отделят от останалите и се стимулират да произвеждат антитела. Последните се изолират и се поставят в отделни съдове за получаване на моноклонални антитела.

В хода на производството те могат да бъдат модифицирани по различни начини, за да се синтезират:

• имунотоксини - това са комбинации от антитела с растителни или бактериални токсини, благодарение на които, когато е прикрепен, токсинът унищожава клетката, към която е прикрепен комплексът
• антитела с лекарства - по този начин лекарството се доставя директно в увредената област, позволява например намаляване на появата на странични ефекти на лекарствата и увеличаване на концентрацията на лекарството в целевата зона
• антитела с изотопи - такива сливания позволяват "облъчване" на туморни клетки с минимизиране на страничните ефекти и увреждане на здравите клетки
• химерни и хуманизирани антитела - в тях в различна степен протеинът на миши антитела е заменен от човешкия, благодарение на което се намалява излагането на чужди видове протеини и рискът от тежки алергични реакции (включително шок), което беше голямо ограничение при използването на тази терапия
• абзими - това са антитела, които действат като катализатори, т.е. ускоряват или позволяват протичането на химическа реакция

Следователно възможностите за модификация са много големи, те улесняват действието на антителата не само върху повърхността на клетката, но и вътре в нея, още повече, производственият процес позволява производството на антитела срещу практически всякакви частици.

Освен това моноклоналните антитела са много прецизни молекули, те се свързват само с една специфична структура, тяхната специфичност и множество модификации се превръщат в многобройните им приложения в медицината, не само за целите на лечението.

Моноклонални антитела в онкологията

Най-добре познатото и широко приложение на тези частици е при лечението на рак, най-вече защото те позволяват унищожаването на специфични клетки.

Условието обаче е наличието на антигени върху раковите клетки, към които антитялото може да се прикрепи и да инициира унищожаване.

Тези антигени трябва да бъдат уникални и да се появяват само върху туморни клетки, защото тяхното присъствие в здрави тъкани ще доведе до тяхното унищожаване и увреждане на правилно функциониращите органи.

Името на метода на лечение с използване на моноклонални антитела не е изненадващо - това е целенасочена терапия, тъй като ви позволява точно да планирате мястото на действие на лекарството и да унищожите специфични клетки.

От друга страна, тази уникалност на антигените е ограничение - тази терапия не може да се използва при всеки вид рак - не всички от тях имат специфични антигени или те все още не са открити, а тези, които го правят, често променят структурата си по време на заболяването.

Вариабилността на неоплазмите е толкова голяма, че дори в случай на рак на един орган, не всички пациенти ще имат еднакви антигени, така че не всеки ще може да използва моноклонални антитела.

При лечението на рак антителата действат по различни начини:

• активират имунните механизми, които позволяват унищожаването на раковите клетки
• те усилват апоптозата, т.е. програмират клетъчна смърт
• блокират развитието на кръвоносните съдове в тумора
• блокират рецепторите на растежен фактор
• те доставят лекарства или радиоактивни елементи до клетките

При кои болестни образувания се използва насочена терапия?

Моноклоналните антитела се използват най-често при левкемии и лимфоми, например при хронична миелоидна левкемия - иматиниб, дазатиниб, т.е.инхибитори на тирозин кинази, ензим, отговорен за регулирането на клетъчното делене.

При хронична лимфоцитна левкемия и при лимфоми, ритуксимаб се свързва с CD20 антигена, присъстващ на В лимфоцитите.

Открива се върху „болни“ и върху здрави лимфоцити, всички В лимфоцити се унищожават в резултат на терапия с ритуксимаб, но техните предшественици на костния мозък нямат CD20 рецептора и следователно остават невредими.

След приключване на лечението тези клетки възстановяват нормалните лимфоцити.

Също така при солидни тумори се използват моноклонални антитела, например трастузумаб при рак на гърдата (той се свързва с антигена HER2) или бевацизумаб при колоректален рак, който от своя страна се комбинира с VEGF, инхибирайки развитието на кръвоносните съдове в тумора.

Моноклоналните антитела се използват и в трансплантологията

След трансплантацията на орган е от съществено значение да се потисне имунният отговор, който причинява отхвърляне на орган.Случва се, че само определена група левкоцити атакува нов орган, тогава е възможно, след тяхната идентификация, да се прилагат антитела, които инхибират тази активност, останалите бели кръвни клетки все още ще изпълняват задачата си за защита срещу инфекции.

Моноклонални антитела и автоимунни заболявания

Моноклоналните антитела също се използват широко при възпалителни заболявания, с автоимунни заболявания, в този случай те са така наречените биологични лекарства, предназначени за лечението например на ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, анкилозиращ спондилит.

Също така моноклонални антитела се използват при лечението на кожни заболявания - псориазис или чревни заболявания - болест на Crohn и улцерозен колит.

Всички тези заболявания разчитат на неподходящо активиране на имунната система, а прилагането на биологично лечение позволява да се потисне точно този процес в имунния отговор, който е отговорен за появата на дадено заболяване.

При тези заболявания се използват лекарства като адалимумаб, анакинра, етанерцепт. Кардиологията е друга област, която използва постиженията на молекулярната биология.

Моноклонални антитела: други приложения

Абциксимаб е антитяло, което блокира способността да агрегира кръвните тромбоцити, това лекарство може да бъде компонент на терапията, приложена след ангиопластика на коронарните артерии, все още не е много популярно, но употребата му се увеличава.

Лечение на отравяне и неутрализиране на бактериални токсини, като тетанус, също се извършва с използването на моноклонални антитела, които чрез комбиниране с вредното вещество блокират действието му.

По същия начин при лечението на остеопороза могат да се използват антитела, един от методите за лечение е прилагането на антитяло денозумаб, което блокира активността на остеокластите - клетки, отговорни за разграждането на костите.

Моноклонални антитела в лабораторната диагностика

В допълнение към широк спектър от лекарства, базирани на действието на антителата, също лабораторната диагностика в тестовете ELISA и RIA използва моноклонални антитела.

Те се използват главно за диагностика на инфекциозни заболявания и дават възможност за откриване на антитела срещу тествания патоген.

Потвърждаването на диагнозата, например, на Лаймска болест се състои в комбиниране на кръвна проба с моноклонални антитела, които се комбинират с антитела, разработени за борба с това заболяване.

Доста сложно, но тълкуването е малко по-просто - ако реакцията се осъществи, това означава, че пациентът е влязъл в контакт с болестта на Лайм и има антитела срещу тази бактерия, така че е бил или е болен.

Тестовете ELISA и RIA също могат да се използват за оценка на нивата на хормони, туморни маркери, свързани с алергията IgE антитела и лекарства.

Моноклонални антитела: ограничения на терапията

Моноклоналните антитела са съвременни препарати, които потенциално имат много предимства и се използват при широк спектър от заболявания, но се използват доста рядко и най-често в най-напредналите стадии на заболяването. Защо?

Има няколко ограничения за тяхната употреба: първо, те са доста нови лекарства и за мнозина не знаем какви са дългосрочните ефекти от тяхната употреба и дали наистина са безопасни в дългосрочен план.

Освен това, моноклоналните антитела могат да увредят здравите клетки, ако случайно имат същия антиген като тези, срещу които се прилага лечение.

Също така не е необичайно те да причиняват обезпокоителни странични ефекти, като гадене и повръщане, диария, но най-опасните са алергичните реакции, включително анафилактичен шок.

За съжаление този риск ще продължи, докато в тези антитела присъства протеин от чужд вид (моноклонални антитела всъщност се произвеждат от мишки).

Последният фактор е цената, производственият процес е много сложен и се извършва от специализирани лаборатории.

Всичко това прави производствените разходи за моноклонални антитела високи - те са най-скъпите от всички произвеждани лекарства.

Трябва също така да се помни, че моноклоналните антитела се прилагат само в болници поради, наред с други неща, възможни странични ефекти и необходимостта от интравенозно приложение.

Така че не е възможно да ги купите в аптека, дори и с рецепта.

Моноклоналните антитела са обект на интензивни изследвания и броят на наличните лекарства на тяхна основа ще расте, има надежда, че благодарение на тях ще можем да се борим с много заболявания по-ефективно.

В момента те имат редица приложения, въпреки че поради относително краткото време на тяхната наличност, те се третират като всяка новост в медицината, с малък резерв.

За съжаление, моноклоналните антитела също имат ограничения в употребата и понякога дори те не винаги са ефективни в борбата с болестта.

Не може обаче да се надцени, че терапиите с тяхната употреба спасяват живота или значително намаляват тежестта на заболяванията при много пациенти с заболявания, които дълги години изглеждаха неудържими.