Интерлевкин-6 е една от най-важните сигнални молекули, произведени от клетките в имунната система. Въпреки че интерлевкин-6 има многопосочен ефект, основната му задача е да координира възпалителния процес в организма, по време на който концентрацията му се увеличава до 100 пъти.
Съдържание:
- Интерлевкин-6 - роля в организма
- Интерлевкин-6 - механизъм за активиране
- Интерлевкин-6 - метаболизъм на желязото
- Интерлевкин-6 - автоимунни заболявания
- Интерлевкин-6 - затлъстяване и други метаболитни заболявания
- Интерлевкин-6 - психични разстройства
- Интерлевкин-6 - определяне в лаборатория
- Интерлевкин-6 - определяне в лаборатория
- Интерлевкин-6 - целенасочени терапии
Интерлевкин-6 (съкратено IL-6) е сигнална молекула, принадлежаща към групата на цитокините. IL-6 се произвежда и секретира главно от клетки на имунната система като:
- моноцити
- макрофаги
- лимфоцити
В допълнение, неимунни клетки като:
- фибробласти
- кератиноцити
- хондроцити
- остеобласти
- ендотел
Също така, някои ракови клетки могат да произвеждат IL-6.
Интерлевкин-6 - роля в организма
IL-6 за първи път е идентифициран като фактор за В-клетъчна диференциация.По-късни проучвания показват, че IL-6 има повече многопосочни и системни ефекти като:
- иницииране и развитие на възпалителен отговор
- индуциращи протеинов синтез, т.нар остра фаза
- стимулиране на стволови клетки на костния мозък, особено от линиите на гранулоцитите и макрофагите
- регулиране на костния метаболизъм чрез активиране на остеокластите
- активиране и диференциация на Т клетки
- стимулация на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA)
- предизвикващ пирогенен ефект чрез повишаване на телесната температура и стимулиране на производството на простагландини
Интересното е, че IL-6 е доказано, че е цитокин с двойна активност, което означава, че, от една страна, той може да проявява противовъзпалителни ефекти, като активира т.нар. класически сигнален път, той след това участва в пролиферацията на чревни епителни клетки и инхибира програмираната им смърт (апоптоза). От друга страна, той предизвиква провъзпалителен ефект, като активира т.нар сигнални пътища, след което активира имунната система.
При физиологични условия нивото на IL-6 в кръвта е ниско. Основният фактор, стимулиращ производството на IL-6, са бактериалните (напр. LPS) и вирусните антигени. При микробна инфекция или увреждане на тъканите, причинени например от травма, се развива остър имунен отговор и нивото на IL-6 рязко се повишава.
Интерлевкин-6 - механизъм за активиране
Микробните антигени се разпознават от клетъчните TLR рецептори (Toll-like receptors), открити, наред с други, в на повърхността на макрофагите. В допълнение, неинфекциозните агенти като увреждане на тъканите, причинено от изгаряния, могат да предизвикат клетъчен лизис, което също може да бъде разпознато от TLR Последица от TLR активиране, което индуцира експресия на IL-6 в клетката.
Черният дроб отдавна се счита за основния прицелен орган за IL-6. Черният дроб реагира бързо на присъствието на IL-6 чрез синтеза на протеини, т.нар остра фаза, които включват: С-реактивен протеин (CRP), серумен амилоид А (SAA), фибриноген, хепцидин, хаптоглобин и алфа-1-антитрипсин. Следователно в клиничната практика се използват нивата на протеини в остра фаза в кръвта за оценка на тежестта на възпалението.
След това IL-6 активира редица имунни клетки като Т клетки и В клетки, които се трансформират в плазматични клетки, произвеждащи антитела. Когато IL-6 достигне костния мозък, той стимулира диференциацията на кръвните стволови клетки, включително узряване на мегакариоцити, които освобождават тромбоцитите. Увеличението на тромбоцитите е характерно за възпалението.
Посредством гореспоменатите механизми IL-6 инициира и регулира острия възпалителен отговор и улеснява прогресирането му във персистиращата фаза. Удължаването на персистиращата фаза води до натрупване на клетки от имунната система в тъканите и тяхното унищожаване. Следователно производството на IL-6 трябва да бъде строго регламентирано, тъй като неправилното му количество може да доведе до развитие на възпалителни заболявания като рак или автоимунни заболявания.
Интерлевкин-6 - метаболизъм на желязото
IL-6 индуцира производството на хепцидин, който влияе върху регулирането на нивата на желязото, като влияе на механизмите за транспортиране на желязото. По този начин хепцидинът инхибира освобождаването на желязо от макрофагите и хепатоцитите, както и неговата реабсорбция в червата.
Този механизъм има своята биологична обосновка, тъй като по време на инфекцията дефицитът на желязо ограничава размножаването на микроорганизмите и е един от механизмите на противоинфекциозната защита.
Последицата от продължителното възпаление и излишъкът от хепцидин е анемия, свързана с хронични заболявания.
Интерлевкин-6 - автоимунни заболявания
IL-6 улеснява развитието на придобития имунен отговор и насочва неговия ход. Различни популации от Th лимфоцити (помощник) играят важна роля в имунния отговор и когато се активират от подходящи цитокини, те могат да се диференцират в определена посока на имунния отговор.
IL-6 индуцира диференциацията на Th лимфоцити в Th17 лимфоцити, което допринася за защита срещу бактериални или гъбични инфекции. От друга страна, IL-6 инхибира диференциацията до Th1 лимфоцитите, които играят роля в имунната хомеостаза.
Смята се, че нарушаването на регулацията в полза на Th17 лимфоцитите участва в развитието на автоимунни заболявания, тъй като нарушава имунната толерантност към собствените тъкани. Следователно, докато IL-6 може да бъде защитен при много инфекциозни заболявания, неговата активност изглежда е ключът към разбирането на патомеханизма на автоимунните заболявания.
Тези наблюдения се потвърждават от проучвания върху мишки и хора, при които блокирането на производството на IL-6 намалява податливостта към болестта на Castleman, ревматоиден артрит или системен лупус еритематозус.
Интерлевкин-6 - затлъстяване и други метаболитни заболявания
В момента се предполага, че затлъстяването е заболяване, придружено от нискостепенно хронично възпаление. Провъзпалителните макрофаги, открити в патологичната мастна тъкан, са един от най-важните източници на IL-6 при хора с излишно телесно тегло.
Произведен от мастна тъкан, IL-6 може да има неблагоприятен ефект върху метаболизма на организма, наред с други. чрез прекомерна липолиза и освобождаване на триглицериди и намаляване на чувствителността към инсулин. Доказано е, че концентрацията на IL-6 в кръвта силно корелира със затлъстяването, инсулиновата резистентност и метаболитния синдром.
Интерлевкин-6 - психични разстройства
Много често хората с автоимунни или метаболитни заболявания страдат от хронична умора, нарушения на съня и прекомерна сънливост през деня.
Една от причините може да бъде активирането на имунно-възпалителния път, иницииран от IL-6, който действа като връзка между имунната система и нервната система. Следователно, той има способността да регулира неврохормоналната икономика.
Интересното е, че концентрацията на IL-6 в тялото се синхронизира с циркадния ритъм, където концентрацията му е по-ниска през деня и по-висока през нощта. Това може да обясни част от появата на сънливост при нейните нефизиологични нива през целия ден.
Способността на възпалението, по-специално IL-6, да повлияе на нивото на невротрансмитери като серотонин, доведе до предположението, че провъзпалителните цитокини могат да бъдат свързани с психични разстройства като депресия или шизофрения. IL-6 може да повлияе на метаболитните пътища в мозъка чрез:
- активиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), което води до повишена секреция на хормона на стреса - кортизол.
- понижаване нивото на серотонин и мелатонин в резултат на преминаването на триптофана към кинурениновия път (триптофанът е предшественик на синтеза на серотонин и след това мелатонин)
- неврогенеза, т.е. процесът на създаване на нови нервни клетки (особено в хипокампуса)
Доказано е, че хората, страдащи от депресия, повишават активността на клетките на имунната система и повишават концентрацията на IL-6 в кръвта си.
Тези наблюдения се потвърждават и от проучвания върху лабораторни плъхове, на които са прилагани подкожно определени смеси от цитокини.
При гризачите причинява симптоми, типични за депресията - умора, безсъние и липса на апетит. В научната литература това се нарича „възпалителна теория за депресията“.
Доказано е, че по-високите нива на IL-6 в детска възраст (което може да се дължи например на травматични преживявания) са свързани с повишен риск от развитие на депресия и психоза в зряла възраст. Повишени нива на IL-6 се наблюдават и при хора с тежка шизофрения и биполярно разстройство. Интересното е, че нивото му спада значително след лечение и в ремисия.
Интерлевкин-6 - определяне в лаборатория
Проучванията показват, че повишаването на концентрацията на противовъзпалителни цитокини, включително IL-6, е 2–4 пъти по-високо при възрастните хора в сравнение с младите. Това явление се нарича „възпаление“, което е възпалението, придружаващо стареенето.
Въпреки че молекулярната основа на това явление все още не е изяснена, се смята, че то може да се дължи, наред с други, от промени в концентрацията на половите хормони с възрастта, тъй като производството на IL-6 зависи от тях.
Повишени нива на IL-6 в кръвта се наблюдават при пациенти в постменопауза и андропауза. Смята се, че повишаването на концентрацията на IL-6 с възрастта може да бъде една от причините за нарушения на стареенето, които приличат на симптоми на хронично възпаление, като остеопороза, анемия или повишаване на CRP протеина.
Интерлевкин-6 - определяне в лаборатория
При възпалителни състояния концентрацията на IL-6 може да се увеличи до 100 пъти, поради което концентрацията му в кръвта може да бъде чувствителен, но неспецифичен показател за възпаление. Концентрацията на IL-6 се определя от венозна кръв на гладно.
Концентрацията на IL-6 може да се увеличи при:
- при автоимунни заболявания, например ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит, възпалителни заболявания на червата
- неопластични, например колоректален рак, рак на черния дроб, лимфоми
- невродегенеративни заболявания, например болест на Алцхаймер
- белодробни заболявания като астма
- бактериални и вирусни инфекции
- метаболитни заболявания, например затлъстяване, диабет тип 2, метаболитен синдром
- хронично заболяване анемия
- психични разстройства, например депресия, шизофрения
- остеопороза
- тромбоза
- реакции на отхвърляне на трансплантация
- акушерски усложнения
Оценката на концентрацията на IL-6 в кръвта в клиничната практика позволява:
- оценка на тежестта на инфекцията
- диагностика на сепсиса, особено при новородени
- оценка на прогнозата при остър панкреатит и пневмония
- ранна оценка на риска от отхвърляне на трансплантация
- наблюдение на състоянието на пациента след операции
- наблюдение на застрашената бременност
Интерлевкин-6 - целенасочени терапии
Като се има предвид, че медиираното от IL-6 възпаление е свързано с много хронични заболявания, то може да бъде важна терапевтична цел. T.
оцилизумаб е хуманизирано моноклонално IgG антитяло, насочено срещу IL-6 рецептора. Свързвайки се с рецептора, тоцилизумаб блокира неговата сигнализация чрез IL-6.
Клиничните изпитвания с тоцилизумаб започват в края на 90-те години и той е официално одобрен за лечение на болестта на Castleman в Япония през 2005 г.
Оттогава тоцилизумаб е приет като биологична терапия от първа линия за лечение на умерен до тежък ревматоиден артрит в над 100 страни и за ювенилен идиопатичен артрит в Япония, Индия, САЩ и Европейския съюз.
В момента се провеждат клинични изпитвания за оценка на ефективността на тоцилизумаб при други хронични заболявания.
Друго антитяло, което блокира пътя на IL-6, е сирукумаб, който в момента се подлага на клинични изпитвания за лечение на депресивни разстройства.
Литература:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Имунология. PWN 2012
- Боровчанин М. М. и сътр. Интерлевкин-6 при шизофрения - има ли терапевтично значение? Фронт на психиатър. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. и Puszczewicz M. Умора и интерлевкин 6 - многостранна връзка. Ревматология 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. и Kishimoto T. Двуликият цитокин IL-6 в защита на хоста и болести. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. и Maśliński W. Interleukina 6 - биологично значение и роля в патогенезата на ревматоидния артрит. Ревматология 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. and Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 и дълголетие. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al.Оценка на прогностичната полезност на Il-6 при възпалителната реакция. Кърмене в анестезиология и интензивно лечение 2015, 1 (1), 31–38.
Прочетете още статии от този автор
-tabela-jakie-produkty-maj-niski-ig.jpg)
--przyczyny-objawy-i-leczenie.jpg)
