Какво е ракова мутация?

Раковите мутации са вредна промяна в ДНК, която причинява загуба на контрол върху клетъчното делене. В резултат на такова увреждане на генетичния материал клетките се размножават твърде много и не се диференцират. Те също така губят способността да умират, както е планирано. Поради това увреждане тъканите от мутантни клетки растат прекомерно - така възникват раковите тумори.

Съдържание

1. Какво представлява клетъчният цикъл?
2. Как мутациите влияят върху хода на клетъчния цикъл?
3. Какво представляват антионкогените?
4. Какво представляват протоонкогените?
5. Какви фактори могат да предизвикат онкогенеза?
6. Води ли всяка мутация на рак до рак?
7. Кога неопластичните мутации водят до неопластични лезии?
8. Наследствени туморни мутации

Мутация на рак води до загуба на механизми, които блокират прекомерното размножаване на клетките. Процесът на планирана клетъчна смърт, т.е. апоптоза, също е повреден. Трябва да се помни, че не всяка ДНК мутация е мутация на рак. За да настъпи увреждането, водещо до тумора, промяната трябва да бъде в гените, които контролират клетъчния цикъл.

Какво представлява клетъчният цикъл?

Клетъчният цикъл е поредица от процеси, които водят до клетъчно делене. По принцип той може да бъде разделен на междуфазен и разделен. Интерфазата обслужва растежа, синтеза на ДНК и натрупването на вещества от клетката. Правилното разделяне на соматична клетка, т.е.клетка, която изгражда тялото, води до образуването на две генетично идентични клетки.

Цикълът се контролира от специални протеини, принадлежащи към групите циклини и кинази. Тези вещества са отговорни за комуникацията на прехода към следващата фаза на цикъла и началото на деленето. Това съобщение може да идва от ядрото или отвън, от други тъкани в тялото.

В тялото повечето клетки са в режим G0 или във фаза на покой. Цикълът на разделяне настъпва, когато те получат подходящия стимулиращ сигнал.

Как мутациите влияят върху хода на клетъчния цикъл?

Ако гените, съдържащи информацията, необходима за синтезиране на протеини, които контролират клетъчния цикъл, са повредени, клетката може да се раздели неконтролируемо. Тази промяна се нарича ракова мутация. Следователно клетката е нечувствителна към сигнали, призоваващи я да спре да се дели.

Гените, отговорни за контрола на клетъчния цикъл, претърпяли мутации, могат да бъдат разделени на прото-онкогени и анти-онкогени.

Какво представляват антионкогените?

Антионкогените са гени, отговорни за инхибирането на клетъчното делене. Друго име за тях са супресорните гени. Тази категория включва, inter alia:

• Генът TP53 - "пазител на генома", участва в инициирането на програмирана смърт на увредените клетки. Мутация на този ген се среща при 50% от неопластичните лезии
• RB1 - ракът на ретината често се свързва с увреждане на този ген
• BRCA1- мутациите в този ген могат да причинят рак на гърдата
• BRCA2 - ракът на гърдата и рак на яйчниците може да са свързани с мутация на този ген
• Генерирането на APC може да причини рак на дебелото черво

Кодираните от тези гени протеини предпазват от развитието на рак. Антионкогените също участват в възстановяването на ДНК и контрола върху развитието на нервната система. Те контролират прогресията на клетката към следващите етапи от цикъла.

Ако ДНК е повредена, протеините, кодирани от антионкогените, блокират прехода към следващата фаза на процеса на разделяне. Това ги прави гените-пазители, които пазят ДНК стабилността на клетките на тялото.

Ако има мутация, т.е. промяна в информацията, съдържаща се в антокогените, клетъчното делене не се инхибира. В резултат клетките с увредена ДНК се подлагат на по-нататъшно делене. Това означава неконтролирано умножение въпреки неговата дефектност. Това е път към формирането на неопластични промени.

Какво представляват протоонкогените?

Протоонкогенът е ген, открит в здрава клетка, който чрез мутация може да се превърне в раков ген. Ние наричаме този увреден ген онкоген. Тази група включва гени:

• ШИС
• HST
• RET
• ерб A
• N-myc
• Ров
• Абел
• H-RAS

Протонкогените изпълняват множество функции в здрава клетка. Тази група включва гени, необходими за синтеза на растежен фактор, рецепторни и регулаторни протеини. Тяхната роля е да инициират и контролират клетъчното делене. Те също участват в процеса на апоптоза.

Превръщането на протоонкоген в онкоген често се свързва с хромозомна мутация. Това означава например прехвърляне на фрагмент от една хромозома в друга или дублиране на фрагмент от съдържанието, съдържащо се в нея. Пример е хромозомата на Филаделфия, която се открива при 90% от пациентите с хронична миелоидна левкемия.

Процесът на трансформиране на протоонкоген в онкоген се нарича онкогенеза. Антитикогените са гени, които инхибират този процес.

Какви фактори могат да предизвикат онкогенеза?

Онкогенезата може да бъде причинена от хромозомна или точкова мутация, т.е. такава, която засяга един ген. Такава промяна може да бъде резултат и от включването на ДНК на онкогенен вирус в клетката.

Факторите, причиняващи онкогенезата, могат да бъдат разделени на химични, физични и биологични.

• Химични фактори, причиняващи онкогенеза

Химическите агенти са различни видове вещества с мутагенни свойства. Тези вещества са известни като канцерогени. Те са разделени на две групи: инициатори и промотори на канцерогенезата. Промоторите включват ендогенни вещества, които стимулират развитието на неопластични промени, като естрогени или цитокини.

Инициаторите са вещества, които причиняват мутации в ДНК, които водят до ракова лезия. Примери за вещества са:

• арсен
• азбест
• бензен
• никел
• алкохол
• алкилиращи лекарства
• афлатоксин - токсично вещество, произведено от плесен
• продукти, получени от изгарянето на тютюн
• диоксини
• радикали

• Физически канцерогени

Тази категория фактори включва йонизиращо лъчение и UV лъчение.

• Биологични канцерогени

Онкогенните вируси са класифицирани като биологични канцерогени. Всички вируси се размножават чрез вмъкване на тяхната ДНК в генетичния материал на гостоприемника. Някои от тях въвеждат с него гени, които причиняват неконтролиран растеж и размножаване на заразената клетка. По този начин те водят до образуването на неопластична лезия. Смята се, че 15% от злокачествените тумори при човека са причинени от туморни мутации, причинени от действието на онковирусите.

Пример за онкогенен вирус е HPV, който увеличава риска от развитие на рак на маточната шийка. Вече е на разположение ваксина срещу HPV за защита срещу този канцероген.

Други онковируси:

• HHV -8 - херпес вирус 8 (вирус на саркома на Капоши)
• HBV - вирус на хепатит В
• HCV - вирус на хепатит С.
• EBV - вирусът на Epstein-Barr

Води ли всяка мутация на рак до рак?

Промените в ДНК се случват доста често. Те възникват спонтанно или в резултат на действието на канцерогенни фактори. Повечето от щетите се отстраняват чрез вътреклетъчни възстановителни механизми.

Ако промените са твърде тежки, клетката се насочва към апоптоза, т.е. програмирана самоубийствена смърт. Целта на този процес е да се премахнат дефектните клетки. Ако този механизъм не работи, неопластичният процес ще се развие.

Кога неопластичните мутации водят до неопластични лезии?

Когато мутацията засяга гени, кодиращи протеини, отговорни за възстановяването на ДНК и стабилността на генома, възникват много нови увреждания в генетичния материал. В такава ситуация възникват много различни туморни мутации.

В такава променена клетка механизмите, които контролират цикъла на разделяне, както и механизмът на програмираната смърт са нарушени. Нестабилността на генома се увеличава с последователни мутации, което означава, че новите лезии се появяват с по-бързи темпове.

Ситуацията води до загуба на хомеостаза, както и придобиване на характеристиките на неопластичния фенотип. Това означава, че увредените клетки изглеждат по-различно от здравите клетки и престават да изпълняват физиологични функции в тялото.

Новообразуванията са мултигенни заболявания. Това означава, че една мутация не причинява пряко неопластична промяна. Патологичните процеси в клетките и тъканите протичат, когато в резултат на инициираща мутация възникват последващи мутации, които заедно водят до загуба на контрол върху размножаването и програмирана смърт.

Наследствени туморни мутации

Смята се, че 5-10% от всички случаи на рак са свързани с наследствено генетично предразположение. Това се дължи на факта, че мутациите могат да се предават през поколенията. Наличието на дефектен ген само увеличава вероятността от развитие на болестта, тъй като раковите заболявания са мултигенни заболявания.

Пример за това е увреденият ген BRCA1, който увеличава риска от развитие на рак на гърдата.

Друг пример е анормалният RB, свързан с ретинобластома. Това обаче не означава, че имаме работа с наследствена форма на рак.

Ракът причинява много припокриващи се мутации, а не един повреден ген.

Литература

1. Радзислав Кордек (съст.): Онкология. Учебник за студенти и лекари. Гданск: VIA MEDICA, 2007.
2. Scheffner et al. (1990). Онкопротеинът E6, кодиран от човешки папиломен вирус тип 16 и 18, насърчава деградацията s. 53. Клетка 63: 1129-1136., Онлайн достъп
3. Przemysław Kopczyński, Maciej R. Krawczyński, "Ролята на онкогените и гените за потискане на тумора в онкогенезата" Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679–681, онлайн достъп
4. "Молекулярна биология на рака" Janusz A. Siedlecki, Основи на клиничната онкология

За автора

Сара Яновска, доктор по медицина в интердисциплинарни докторантури в областта на фармацевтичните и биомедицинските науки в Медицинския университет в Люблин и Института по биотехнологии в Белосток. Тя получава магистърска степен, защитавайки дисертация в областта на фармацевтичната ботаника за антиоксидантните свойства на екстракти, получени от двадесет вида мъхове. В момента в своята изследователска работа той се занимава със синтеза на нови противоракови вещества и изследването на техните свойства върху раковите клетъчни линии. Две години тя работи като магистър по фармация в отворена аптека.

Още статии от този автор