Нови терапии в SMA. В крайна сметка болестта може да бъде спряна

Допреди няколко години пациентите със спинална мускулна атрофия можеха да участват само в клинични изпитвания на нови лекарства, да предприемат физикална терапия и лечения, които подобряват качеството на живот - и да чакат някой най-накрая да разработи ефективна терапия. Те са го доживели: наскоро развитието на SMA може да бъде спряно, тъй като се предлага лекарство, което забавя хода на заболяването и дава на много пациенти надежда за независимост.

Наскоро изследователите обявиха, че има ефективно лекарство за SMA. Историята на лечението на гръбначно-мускулната атрофия обаче не е дълга - от години се търси ефективно лекарство за болестта.

SMA е едно от редките заболявания, които могат да се появят при кърмачета, но не могат да бъдат открити в нито един ултразвук, който е назначен по време на бременност. В острата си форма тя се проявява през първите седмици или месеци от живота.

Родителите забелязват, че бебето, което досега се е развивало хармонично, изведнъж започва лесно да се уморява, суче и диша с мъка, плаче много тихо или всъщност пищи, защото няма сили за нищо друго. Болестта се развива и при по-големи деца, както и при юноши и възрастни (и колкото по-късно се появят първите симптоми, толкова по-леки са обикновено).

Пациентите със спинална мускулна атрофия постепенно губят способността да контролират собственото си тяло, тъй като мускулите им стават все по-слаби и по-слаби. Повечето от тях са приковани до инвалидна количка след известно време и се нуждаят от помощ във всяка, дори най-простата дейност.

Всички тези симптоми са причинени от дефицит в производството на SMN протеин (отговорен за правилното функциониране на двигателните неврони), който възниква поради грешка в гена SMN1, разположен в 5-та хромозома. Когато няма достатъчно този протеин, невроните умират и мускулите започват да атрофират, което води до частична или дори пълна парализа.

В Полша един от 35 души има мутация в гена, отговорен за кодирането на SMN протеина.Ако и двамата родители го имат, рискът детето им да има SMA е 25 процента. Смята се, че всяка година у нас се раждат 40 бебета със спинална мускулна атрофия.

Комфорт на живот за пациенти с SMA

Симптомите на гръбначно-мускулната атрофия са известни от векове и първото официално описание на болестта, познато на медицината, датира от 1891 г. - тогава австрийският невролог Гуидо Вердниг описва нейната детска форма. Тъй като подобно описание е написано почти едновременно от друг невролог, германецът Йохан Хофман, тази форма на SMA се нарича още синдром на Вердниг-Хофман.

Дълги години нямаше ефективно лечение. За да се осигури комфорт на живота на пациентите, а при някои форми на заболяването и за удължаване на времето, когато те са относително независими, се прилага симптоматично лечение: физикална терапия, ортопедично лечение и дихателна подкрепа. Докато пациентът ходеше, целта на терапията беше да удължи това състояние възможно най-дълго, подобрявайки - чрез ежедневна, индивидуална рехабилитация - мускулна сила, дихателна ефективност - и предотвратяване на контрактури на ставите.

Много обаче зависи от състоянието на пациента и степента, в която той е инвалиден. В случай на хора, чиято болест е напълно обездвижена, са положени усилия за предотвратяване на развитието на сколиоза, контрактури и дихателна недостатъчност.

Трудности при лечение на SMA

Генетичната основа на SMA е описана през 2005 г. и оттогава работата по лекарства, които биха могли да преодолеят дефицита на SMN протеин, е в разгара си. Опитвани са няколко вещества за лечение на гръбначно-мускулна атрофия, както тези, предназначени за възстановяване на „дефектен“ ген, така и тези, които биха увеличили количеството на SMN протеина.

Химични съединения, които повишават активността на гена SMN2 (двойният ген SMN1, който също произвежда SMN протеин, но в недостатъчни количества) са експериментирани - растежен хормон, пролактин, лекарства, използвани за лечение на рак, или лекарства от класа на хистоновите деацетилазни инхибитори са само част от тях.

Изследователите разглеждат също естествени полифеноли (куркумин, ресвератол), аминогликозиди и вещества, които помагат в подобни случаи при животните - натриев бутират и натриев фенилбутират. Току-що беше установено, че на някои пациенти помага валпроевата киселина в комбинация с L-карнитин: за съжаление се оказа, че в повечето случаи това вещество също няма никакви ефекти.

Имаше и известна надежда за хормона TRH, който трябваше да предотврати смъртта на невроните, и вещество, което се използва успешно за лечение на амиотрофична латерална склероза - те също се оказаха стерилни, както и индуцираните стволови клетки.

Нови перспективи в лечението на SMA

Почти 120 години след първото описание на болестта, в тунела се появи светлина: учените започнаха да се чудят дали е възможно да се модифицира сглобката на гена SMN2, за да се кодира повече от протеина SMN. По време на изследването беше забелязано, че такива свойства притежават редица вещества, включително аминогликозиди и антибиотици от тетрациклиновата група.

През 2008 г. се оказа, че генът SMN2 може да бъде модифициран с помощта на синтетични олигонуклеотиди. Пет години по-късно започнаха клинични изпитвания на първото лекарствено вещество, съдържащо синтетични нуклеотиди, което предизвика големи надежди на експертите.

Скоро бяха изследвани и други молекули: бранаплам (повишаване на нивото на SMN протеин чрез модифициране на сглобяването на пре-mRNA на гена SMN2, RG7800 (който модифицира сглобяването на гена SMN2, така че се образуват значителни количества от липсващия SMN протеин) и вещество, наречено risdiplam, което значително увеличи количеството на SMN протеини във всички тъкани.

В момента бранаплам е все още в фаза на изследване, докато резултатите от изследванията върху рисдиплам са толкова обещаващи, че производителят на това вещество е подал молба за одобрение в САЩ за лечение на всички форми на SMA. Във фазата на клиничното изпитване обаче има две молекули, които действат за укрепване на мускулите на пациентите с SMA: reldesemtiv и SRK-015.

Успех в лечението на SMA

23 декември 2016 г. е пробив в лечението на SMA: на този ден производителят на лекарството на базата на синтетични нуклеотиди получи одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за въвеждане на това вещество за лечение на всички форми на това заболяване в САЩ и страните, които пряко прилагат за решение на FDA.

На 30 декември 2017 г. е издадено подобно решение от Европейската комисия, одобряващо лекарството за лечение на всички форми на SMA в страните от ЕС. Първият полски пациент беше включен в програмата за наркотици на 27 февруари 2019 г. В момента, както подчерта проф. д-р хаб. н. мед. Мария Мазуркевич-Белдзинска, ръководител на Катедрата по неврология на развитието в Медицинския университет в Гданск, лечението обхваща всички полски пациенти със СМА, независимо от тяхната възраст и вид заболяване.

Какво знаем за това лекарство? Това е олигонуклеотид, синтетичен ДНК фрагмент. Молекулата на това вещество е толкова голяма, че не преминава през кръвно-мозъчната бариера, така че лекарството трябва да се прилага директно в цереброспиналната течност, заобикаляща гръбначния мозък - само този начин на приложение му позволява да достигне до моторните неврони, които са част от гръбначния мозък шнур.

След приложението той прониква в клетъчното ядро ​​на моторните неврони и модифицира сглобката на гена SMN2 по такъв начин, че да започне да кодира повече, отколкото преди протеина SMN, „поемайки“ функцията на гена SMN1. Терапията в комбинация с ежедневна рехабилитация инхибира развитието на заболяването и подобрява здравето при много пациенти. Но не всички: както казва проф. д-р хаб. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, лекарството не е в състояние да възстанови ефективността на тези хора, чиято нервна система е увредена поради прогресията на SMA и които не са в състояние да движат мускулите си сами.

Въпреки това, приложението на лекарството, когато пациентът е все още относително годен и следователно в началото на заболяването, позволява да се модулира увреденият ген до такава степен, че да се предотвратят допълнителни дегенеративни промени.

Чрез даване на лекарството на кърмачета преди появата на първите симптоми, може да се предотврати и развитието на най-тежката форма на заболяването - SMA01. Това беше потвърдено от проучването NURTURE, проведено от 2015 г., което включва новородени с генетично доказана гръбначно-мускулна атрофия, които все още не са развили симптоми на заболяването - всяко от 25-те деца в началото на лечението може да седи без подкрепа и 22 от тях могат да ходят самостоятелно .

Повечето от тези деца са придобили тези умения едновременно със здрави деца. Следователно както лекарите, така и родителите на деца, страдащи от SMA, постулират, че всички новородени се подлагат на скрининг за SMA, благодарение на които болните деца могат да получат лекарството през първата седмица от живота.

Препоръчителна статия:

Препоръчителна статия:

От май 2019 г. в САЩ се предлага и лекарствено вещество за генна терапия при деца до 2-годишна възраст. Това вещество съдържа вируси от семейството на scAAV9 - след приложение те проникват в клетките на двигателните неврони, предавайки на ядрото синтетична ДНК последователност, съответстваща на гена SMN1. Кодирането на липсващия SMN протеин започва почти веднага и нивото му се увеличава значително през следващите няколко дни - поради което това лекарство работи особено добре при лечението на кърмачета, тъй като те развиват болестта най-бързо. Лекарството може да се дава само веднъж, тъй като след прилагането му тялото развива постоянен имунитет срещу вируса. Не може да се приема от хора, имунизирани срещу този вирус (изчисленията показват, че до 50% от възрастните са имунизирани). В момента лекарството се прилага интравенозно и производителят работи върху форма, приложена чрез лумбална пункция, а процедурата за одобрение на лекарството е в ход в Европейския съюз.