Инхибиторите на тирозин киназата са лекарства, използвани за лечение на рак. Действието на тази група вещества се основава на блокиране на специфичен вид ензими - тирозин кинази. Изследвания от последните 30 години показват, че тези ензими показват повишена активност в рамките на неопластични лезии. Инхибиторите на тирозин киназата се използват при насочена терапия срещу ракови клетки.
Съдържание
- Какво представлява фармакотерапията на рака?
- Как възникват неопластичните промени?
- Каква е функцията на тирозин киназите?
- Какви са ефектите от увреждането на функцията на тирозин киназите?
- Как действат инхибиторите на тирозин киназата?
- Нерецепторни инхибитори на тирозин киназа
- Инхибитори на рецепторна тирозин киназа
- Странични ефекти на инхибиторите на тирозин киназата
Инхибиторите на тирозин киназата (TKI) принадлежат към групата лекарства, които са молекулно насочени и се използват при лечението на рак. Когато се използват като част от насочена терапия, те действат селективно и дават значително по-малко странични ефекти.
Какво представлява фармакотерапията на рака?
Основният метод за фармакологично лечение на неопластични промени е химиотерапията. Поради увреждане раковите клетки могат да се делят неограничено. Те също не са обект на естествената програма за клетъчна смърт или апоптоза. Механизмът на действие на лекарствата от тази група се основава на блокиране на клетъчното делене и иницииране на тяхната смърт.
Основният проблем с химиотерапията е, че цитостатичните лекарства са токсични както за болните, така и за здравите клетки. Те блокират клетъчното делене в тялото. Те увреждат особено тези тъкани, в които се произвеждат големи количества нови клетки, например костен мозък. Този механизъм е отговорен за сериозните странични ефекти на химиотерапията.
В момента търсенето на нови противоракови лекарства е съсредоточено върху вещества, които ще бъдат вредни за раковите клетки, доколкото е възможно, като същевременно не унищожават здравите. Благодарение на големия напредък в областта на молекулярната биология стана възможно да се създават лекарства, които действат по различен начин от класическите цитостатици. Този нов подход е наречен таргетна терапия.
Целевата терапия действа, като блокира начина, по който се предават сигналите, които стимулират разделянето в раковите клетки. Той се фокусира върху специфични увреждания на предаването на информация, а не върху самото делене на клетките. Благодарение на този подход новите лекарства са по-селективни срещу раковите клетки, отколкото класическите цитостатици. Такива препарати са инхибитори на тирозин киназата.
Как възникват неопластичните промени?
Раковите клетки възникват в резултат на мутация в ДНК, т.е.генетичния материал, който съдържа информация за правилното им функциониране. Не всички негови щети обаче водят до образуването на рак. Промяната трябва да е свързана с информация и разделяне на жизнения цикъл. Здравите клетки се делят, когато получат сигнала, че е необходим. Ако са повредени, те се подлагат на апоптоза, т.е. програмирана смърт. Раковите клетки нямат тази регулация и следователно се разделят извън контрол.
ДНК мутациите могат да възникнат спонтанно, сами по себе си. Въпреки това, неопластичните промени най-често се причиняват от външен фактор. Това могат да бъдат химични мутагени, т.е.различни видове токсиканти, които засягат генетичния материал. Например такива токсини се съдържат в цигарения дим. Има и физически мутагени. Тази група включва различни видове радиация, например UV.
Онкогенните вируси също имат способността да причиняват неопластични промени. Това се дължи на начина, по който се размножават в човешките клетки. Вирусите въвеждат своя генетичен материал в нашето ДНК, причинявайки промени в него. Проучванията показват, че понякога тези модификации на синтеза на тирозин кинази. Този тип промени нарушават контрола на организма върху циклите на клетъчно делене.
Каква е функцията на тирозин киназите?
Тирозин киназите са ензими, които действат като регулаторни протеини. Те се използват за предаване на информация за основните функции на клетката, като растеж, движение или делене. Повредените от мутации тирозин кинази изпращат фалшива информация, което води до образуване на неопластични промени.
Тези ензими могат да бъдат разделени на две групи: рецепторни кинази, разположени върху клетъчните мембрани и цитоплазмени кинази, разположени вътре в клетката. Рецепторните протеини, намиращи се в мембраните, получават информация извън клетката под формата на химически молекули, които се прикрепят към тях. Такава информация може да бъде например повикване за стартиране на клетъчното делене.
Вътреклетъчните тирозин кинази са отговорни за предаването на сигнал от рецепторните протеини в клетката. Стимулирането на киназите задейства протеинова каскада, която води до сигнална трансдукция към ядрото. Ако това е информация за инициирането на клетъчно делене, тя ще започне, след като бъде предадена от цитоплазматични кинази, които преди това са били стимулирани от рецептор кинази. Тази регулаторна система гарантира, че всички здрави клетки в тялото функционират гладко.
Какви са ефектите от увреждането на функцията на тирозин киназите?
В резултат на мутацията този начин на предаване на информация в клетката може да бъде нарушен. Мутантните тирозин кинази непрекъснато предават информация за инициирането на клетъчно делене. Те не се регулират от сигнални молекули. Това води до неконтролирано размножаване на клетки и, следователно, образуване на неопластични промени.
Доказано е, че много злокачествени заболявания, включително левкемия, показват повишена активност на тирозин киназите. Мутантните протеини в тези неопластични лезии абсорбират и предават сигнали твърде интензивно. Това води до нарушаване на клетъчните процеси като размножаване и програмирана смърт.
Дисрегулацията може да възникне и чрез автосекреторно активиране на ензима. Поради грешка тирозин киназата стимулира синтеза на собствения активатор протеин. Този протеин активира киназа, която отново стимулира синтеза на активатора. Това създава самоукрепваща реакционна верига. Този тип грешка във функционирането на тирозин киназите се наблюдава, наред с други, при рак на гърдата, рак на яйчниците, рак на пикочния мехур и мозъка.
Как действат инхибиторите на тирозин киназата?
Инхибиторите на тирозин киназата действат, като прикрепят тези лекарства към активното място на ензима. По този начин лекарството блокира активирането на тирозин киназа. Последицата е, че предаването на информация на ядрото за началото на ново разделение е спряно.
Инхибиторите на тирозин киназата са ефективни лекарства. Те показват селективност срещу неопластични клетки, благодарение на което предизвикват по-малко странични ефекти от класическите цитостатични лекарства. Предимството на тези лекарства е също така, че повечето от тях са през устата. Това повишава комфорта на приемане и елиминира усложненията, свързани с интравенозно приложение. Безопасността им при употреба, както и синергичният ефект ги прави подходящи за употреба заедно с класическите цитостатици.
Понастоящем инхибиторите на тирозин киназа успешно се използват в терапията на рака. Изследванията на нови лекарства от тази група все още продължават. Много инхибитори на тирозин киназата са в клинично развитие.
Инхибиторите на тирозин киназата се разделят на нерецепторни и рецепторни лекарства.
Нерецепторни инхибитори на тирозин киназа
Лекарствата от тази група са особено активни срещу раковите клетки на хронична миелоидна левкемия и остра лимфоцитна левкемия. Тази терапевтична група включва:
- иматиниб - първото одобрено лекарство, което блокира активността на тирозин киназите. Използва се при лечение на левкемия и неоперабилни ракови заболявания на стомашно-чревния тракт. Лечението с иматиниб постига висок процент на ремисия с относително ниски токсични ефекти. Най-големият проблем при терапията с това лекарство е резистентността. Може да се развие по време на лечението, но неопластичните лезии също могат да бъдат първично резистентни към иматиниб при някои пациенти. Това се отнася за 20-30% от пациентите, постъпващи за първи път на лечение
- дазатиниб - използва се за лечение на хронична миелоидна левкемия, в случай на резистентност към иматиниб
- нилотиниб - използва се и при резистентност към иматиниб
Инхибитори на рецепторна тирозин киназа
Тази група лекарства включва инхибитори на рецепторните кинази, разположени на повърхността на клетъчните мембрани. В зависимост от типа рецептор, върху който действа инхибиторът, той може да бъде разделен на три вида:
Инхибиторите на рецептора на епидермалния растежен фактор се използват при лечението на злокачествени новообразувания, например колоректален, рак на маточната шийка, белия дроб и простатата.
Тази категория включва:
- гефитиниб
- ерлотиниб
- лапатиниб
Инхибиторите на съдовия ендотелен растежен фактор блокират образуването на нови кръвоносни съдове при неопластични лезии. Почти всички неопластични тумори секретират съдов ендотелен растежен фактор в отговор на недостиг на кислород. Той стимулира образуването на кръвоносни съдове в неопластичната област. Това позволява оксигенация на тумора и по-нататъшното му увеличаване. Чрез използване на инхибитори на подходящите тирозин кинази този процес може да бъде блокиран. Тази група лекарства включва:
- семаксиниб
- ваталаниб
- сунитиниб
- сорафениб
Инхибиторите на рецептора на тромбоцитния растежен фактор се използват за лечение на миелоидна левкемия, глиобластом и много други видове рак. Те се използват и като имуносупресори при ревматоиден артрит. Тази група включва:
тандутиниб
лефлуномид
Странични ефекти на инхибиторите на тирозин киназата
Страничните ефекти на тези лекарства се наблюдават при над 70% от пациентите. За щастие те обикновено имат умерено до леко ниво на интензивност. Интерстициалната пневмония е сериозно усложнение на терапията, но се среща много рядко.
Най-честите нежелани реакции:
- диария
- кожни промени
- слабост
- чернодробна дисфункция
Литература
- Płużański A, Piorek A. Странични ефекти на инхибиторите на тирозин киназа - насоки за управление. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. онлайн достъп
- Инхибитори на тирозин киназа в противоракова терапия - Инхибитори на тирозин киназа в противоракова терапия, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, онлайн достъп
- Тирозин кинази - нова цел на противораковата терапия, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, онлайн достъп
Прочетете още статии от този автор
.jpg)
