Javlor

1 ml концентрат съдържа 25 mg винфлунин (като дитартрат).

Действие

Противораково лекарство. Чрез свързване с тубулин на или близо до местата на свързване на алкалоидите на Vinca, винфлунинът инхибира неговата полимеризация в микротубули, нарушава динамиката на микротубулите, причинява прогресивно инхибиране на образуването на митотично вретено и в резултат на това арестува клетъчната митоза и клетъчната смърт чрез апоптоза. In vivo, винфлунинът показва силна антитуморна активност в различни миши модели на човешки рак, както по отношение на удължаване на времето за оцеляване, така и като инхибиране на туморния растеж. Фармакокинетиката на винфлунин е линейна в дозовия диапазон (30 mg / m2 до 400 mg / m2), използван при пациенти с рак. Концентрацията на винфлунин в кръвта до голяма степен корелира с тежестта на левкопения, неутропения и умора. Приблизително 67% от него се свързва с плазмените протеини. Крайният обем на разпределение е висок, около 35 l / kg, което предполага широко разпространение в тъканите. Той се метаболизира от полифункционални естерази до 4-О-деацетилваниафлунин (DVFL) - активния метаболит и основен метаболит в кръвта, и от CYP3A4 до други неактивни метаболити. T0,5 на винфлунин в крайната фаза е приблизително 40 часа. DVFL се образува по-бавно и се елиминира по-бавно (T0,5 приблизително 120 часа). Винфлунин и неговите метаболити се екскретират с фекалиите (2/3) и урината (1/3).

Дозировка

Интравенозно. Лечението трябва да се започне само от лекар с опит в употребата на противоракови лекарства и трябва да се ограничи до звена, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия. Преди започване на всеки цикъл на лечение трябва да се направи пълна кръвна картина. За започване на лечение (първо приложение), началният ANC трябва да бъде ≥ 1500 / mm3, брой тромбоцити ≥ 100 000 / mm3. Препоръчителната доза винфлунин е 320 mg / m2. на всеки 3 седмици Ако състоянието на ефективност на СЗО / ECOG (PS) е 1 или 0 и е имало предишно облъчване на таза, лечението трябва да започне в доза от 280 mg / m2. При липса на каквато и да е хематологична токсичност в цикъл 1, водеща до забавяне или намаляване на дозата, дозата може да се увеличи до 320 mg / m2 на всеки 3 седмици за следващите цикли. Забавяне на дозата в следващите цикли поради токсичност. За пациенти с ANC 3 или тромбоцити 3 в деня на инфузията, лечението трябва да се отложи до подобрение (ANC ≥ 1 000 / mm3 и тромбоцити ≥ 100 000 / mm3) и дозата да се коригира, ако е необходимо; ако няма подобрение в рамките на 2 седмици, лечението трябва да бъде спряно. Ако в деня на планираната инфузия се появи умерена, тежка или животозастрашаваща токсичност за целеви органи, лечението трябва да се отложи до възстановяване от умерена или несъществуваща токсичност или докато пациентът е на изходно ниво и дозата се коригира, ако е необходимо; ако няма подобрение в рамките на 2 седмици, лечението трябва да бъде спряно. Лечението трябва да се прекрати, ако се появи миокардна исхемия при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт или ангина. Корекции на дозата в зависимост от токсичността. Ако пациентът изпитва: неутропения степен 4 (ANC 3)> 7 дни или фебрилна неутропения (ANC 3 и повишена температура ≥ 38,5 ° C) или мукозит или запек степен 2 ≥ 5 дни или ≥ степен 3с продължителност или всякакъв друг вид токсичност степен ≥ 3 (с изключение на повръщане или гадене степен 3), за първото такова нежелано събитие дозата на винфлунин трябва да бъде намалена до 280 mg / m2. (за начална доза от 320 mg / m2) или до 250 mg / m2 (за начална доза от 280 mg / m2); за събитие 2 дозата на винфлунин трябва да бъде намалена до 250 mg / m2. (в случай на начална доза от 320 mg / m2) или прекратете окончателно лечението (в случай на начална доза от 280 mg / m2); за събитие 3 лечението трябва да бъде окончателно прекратено (при начална доза 320 mg / m2). Корекции на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Не се изисква корекция на дозата при пациенти с протромбиново време> 70% от нормалното (PW) и поне един от следните критерии: . Доза от 200 mg / m2 веднъж на всеки 3 седмици се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) или при пациенти с протромбиново време ≥ 50% PW и билирубин> 3 x ULN и с аминотрансферази> ULN и GGT> ULN. Винфлунин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) или при пациенти с протромбиново време 5 x ULN, или с изолирани трансаминази> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN само при наличие на метастатични черен дроб) или с нива на GGT> 15 x ULN. Корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. CCr (креатининов клирънс)> 60 ml / min - не е необходимо коригиране на дозата. Умерено бъбречно увреждане (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 веднъж на всеки 3 седмици Тежко бъбречно увреждане (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 телесна повърхност на всеки 3 седмици Ако се появи токсичност, коригирайте дозата за следващите цикли на лечение, както е посочено по-долу. Корекции на дозата при пациенти в напреднала възраст. Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст 2 на всеки 3 седмици. За пациенти на възраст ≥ 80 години - 250 mg / m2 на всеки 3 седмици. Ако се появи токсичност, дозата трябва да се коригира в следващите цикли на лечение, както е посочено по-долу. Корекции на дозата според токсичността при пациенти с бъбречно увреждане или възрастни хора. Неутропения степен 4 (ANC 3)> 7 дни или фебрилна неутропения (ANC 3 и треска ≥ 38,5 ° C) или степен 2 мукозит или запек ≥ 5 дни или ≥ степен 3 за всяка продължителност или друг тип Токсичност от степен ≥ 3 (с изключение на повръщане или гадене от степен 3), за първото подобно нежелано събитие дозата на винфлунин трябва да бъде намалена до 250 mg / m2. (за начална доза от 280 mg / m2) или до 225 mg / m2 (за начална доза от 250 mg / m2); за събитие 2 лечението трябва да бъде окончателно прекратено (независимо от началната доза винфлунин). Начин на даване. Концентратът трябва да се разрежда преди приложение (като се използва 0,9% разтвор на NaCl за инфузия или 5% разтвор на глюкоза за инфузия). Прилагайте само интравенозно, в продължение на 20-минутна инфузия. Не прилагайте като интравенозен болус. Интратекалното приложение може да бъде фатално. Лекарството може да се прилага както през периферен венозен катетър, така и от централен достъп. Когато се влива в периферна вена, винфлунин може да причини дразнене на вените; в случай на фини или твърди вени, лимфедем или скорошна пункция на същата вена, може да е по-изгодно да се прилага лекарството с помощта на централен венозен катетър. За да предотвратите екстравазация, уверете се, че иглата е правилно разположена във вената, преди да започнете инфузията. За промиване на вената винаги прилагайте поне същия обем 0,9% инфузионен разтвор на NaCl или 5% инфузионен разтвор след разреждане на лекарството.

Показания

Монотерапия за лечение на възрастни пациенти с напреднал или метастатичен преходен клетъчен карцином на пикочните пътища след неуспех на предходна платинова терапия; ефикасността и безопасността на винфлунин не са установени при пациенти със статут на ефективност (PS) ≥2.

Противопоказания

Свръхчувствителност към винфлунин, други алкалоиди на винка или някое от помощните вещества. Скорошна (през последните 2 седмици) или настояща тежка инфекция. Изходен абсолютен брой на неутрофилите (ANC) 3 за първо приложение, изходен ANC 3 за следващи приема. Брой на тромбоцитите 3. Кърмене.

Предпазни мерки

Няма индикации за употребата на винфлунин при деца. Преди всяка инфузия на винфлунин трябва да се направи пълна кръвна картина, за да се определят ANC, нивата на тромбоцитите и хемоглобина. Препоръчителната доза трябва да бъде намалена при пациенти с хематологична токсичност. Употреба с повишено внимание при пациенти с риск от аритмии (включително застойна сърдечна недостатъчност, удължаване на QT в анамнеза, хипокалиемия) и при пациенти с анамнеза за сърдечни заболявания (особено при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт, исхемия или ангина). Пациентите, получаващи лекарството, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за развитие на неблагоприятни сърдечни ефекти. Прилагането на винфлунин трябва да се преустанови в случай на миокардна исхемия. Поради риска от тежка хипонатриемия, се препоръчва редовно проследяване на нивата на натрий в кръвта по време на лечение с винфлунин. При пациенти с чернодробно увреждане, умерено до тежко бъбречно увреждане, дозата трябва да се намали при пациенти на възраст ≥75 години. Лечението с винфлунин трябва да се прекрати при пациенти със симптоми на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) (като главоболие, объркване, гърчове, зрителни нарушения, хипертония, гадене, повръщане). Кръвното налягане трябва да се следи при пациенти, които развиват симптоми на PRES. За потвърждаване на диагнозата се препоръчва изобразяване на мозъка. Клиничните и рентгенологичните признаци обикновено преминават бързо, без последствия след прекратяване на лечението. Поради потенциала на винфлунин да причини запек, пациентите трябва да бъдат посъветвани за подходяща диета, включително орална хидратация, прием на фибри и употребата на лаксативи в дни 1 до 5 или 7 от цикъла на лечение. Пациентите с повишен риск от запек (напр. Съпътстващи опиоидни аналгетици, перитонеален рак, коремна резистентност, преди голяма коремна операция) трябва да получават осмотични лаксативи веднъж дневно сутрин преди закуска в дни 1 до 7. . Ако има стомашно-чревна токсичност или мукозит, дозата на винфлунин трябва да се коригира.

Нежелана дейност

Много чести: неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения, хипонатриемия, намален апетит, периферна сензорна невропатия, запек, коремна болка, повръщане, гадене, стоматит, диария, алопеция, миалгия, астения, умора, реакции на мястото на инжектиране , треска, загуба на тегло. Чести: инфекция с неутропения, инфекция (вирусна, бактериална, гъбична), фебрилна неутропения, свръхчувствителност, дехидратация, безсъние, синкоп, главоболие, световъртеж, невралгия, дисгевзия, невропатия, ухо, тахикардия, хипертония, венозна тромбоза, възпаление вени, хипотония, диспнея, кашлица, чревна обструкция, дисфагия, промени в устната част на устата, лошо храносмилане, обрив, уртикария, сърбеж, прекомерно изпотяване, мускулна слабост, болки в ставите, гърба, челюстта, крайниците, костите, скелет, болка в гърдите, втрисане, болка, подуване. Нечести: неутропеничен сепсис, туморна болка (съобщена след пускането на пазара), синдром на неподходяща секреция на антидиуретичен хормон (SIADH) (съобщена постмаркетингова), периферна двигателна невропатия, зрителни нарушения, световъртеж, шум в ушите, миокардна исхемия, миокарден инфаркт, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), възпалено гърло и ларинкс, болезнено преглъщане, стомашно разстройство, езофагит, гингивални лезии, суха кожа, еритем, бъбречна недостатъчност, екстравазация, повишени трансаминази, повишена телесно тегло. Редки: синдром на задна обратима енцефалопатия (докладван в постмаркетинговия опит).

Бременност и кърмене

Проучванията при животни показват, че винфлунинът е тератогенен и ембриотоксичен; съществува потенциален риск от развитие на ембрио-фетални дефекти при хората. Винфлунин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо. Мъжете и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последното приложение на винфлунин. Ако по време на лечението настъпи бременност, пациентът трябва да бъде информиран за риска за нероденото дете и да бъде внимателно наблюдаван. Трябва да се обмисли генетично консултиране. Генетичното консултиране също се препоръчва за пациенти, които желаят да имат деца след терапията. Кърменето е противопоказано по време на лечение с винфлунин. Поради възможността за необратимо безплодие, свързано с лечението с винфлунин, трябва да се препоръча съхранение на пробата от сперма преди започване на лечението.

Коментари

В случай на нежелани реакции, засягащи способността за концентрация и реагиране (напр. Умора, замаяност, припадък), не се препоръчва шофиране или работа с машини. Лекарството трябва да се съхранява при 2-8 градуса С.

Взаимодействия

Винфлунинът няма свойствата на индуктор на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, нито е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Не са наблюдавани фармакокинетични взаимодействия с цисплатин, карбоплатин, капецитабин, гемцитабин и доксорубицин (въпреки че комбинацията с доксорубицин крие особено висок риск от хематологична токсичност). Винфлунинът е Pgp субстрат като другите алкалоиди на винка, но с по-нисък афинитет - рискът от клинично значими взаимодействия в този механизъм трябва да бъде нисък. Силните инхибитори на CYP3A4 (напр. Ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок от грейпфрут) и силни индуктори (напр. Рифампицин и жълт кантарион - Hypericum perforatum) могат да повишат или намалят кръвните нива на винфлунин и DVFL, съответно - трябва да се избягва комбинацията от винфлунин и тези лекарства . Паклитаксел и доцетаксел (субстрати на CYP3) могат леко да забавят метаболизма на винфлунин. Едновременната употреба на винфлунин и други лекарства, които удължават QT / QTc интервала, не се препоръчва поради повишения риск от аритмия. Употребата на винфлунин с пегилиран / липозомен доксорубицин води до 15-30% видимо повишаване на концентрацията и 2 до 3-кратно видимо намаляване на AUC на доксорубицин, докато не в концентрацията на метаболита на доксорубицинол (такива промени могат да бъдат свързани с адсорбцията на винфлунин върху липозомите и промяна в разпределението на липозомите кръвни съставки) - използвайте този тип комбинация с повишено внимание. Едновременната употреба на опиоидни аналгетици с винфлунин може да увеличи риска от запек.

Препаратът съдържа веществото: Винфлунин