Xalkori

1 твърда капсула съдържа 200 mg или 250 mg кризотиниб.

Действие

Селективен инхибитор с малка молекула на ALK тирозин киназния рецептор (RTK) и неговите онкогенни варианти (т.е. ALK сливане и избрани ALK мутации) и RTK инхибитор на рецептора на растежен фактор на хепатоцитите. Кризотиниб проявява зависимо от концентрацията инхибиране на активността на ALK и c-Met киназата при биохимични анализи и инхибира фосфорилирането и модулираните киназа-зависими фенотипове при клетъчни анализи. Кризотиниб проявява мощна и селективна инхибиторна активност на растежа и индуцирана апоптоза в туморни клетъчни линии, засегнати от събития от тип ALK (включително EML4-ALK и NPM-ALK) или усилване на локуса на ALK или MET гена. Кризотиниб показа антитуморна ефикасност, включително значителна циторедуктивна антитуморна активност, при мишки след тумори на ксенотрансплантат, експресиращи ALK слети протеини. Антитуморната ефикасност на кризотиниб е зависима от дозата и корелира с фармакодинамичното инхибиране на фосфорилирането на ALK слети протеини (включително EML4-ALK и NPM-ALK) при тумори in vivo. След еднократна перорална доза на гладно, абсорбцията на кризотиниб достига пикови концентрации в рамките на 4-6 часа. Абсолютната бионаличност на кризотиниб се оценява на 43% след еднократна перорална доза от 250 mg. Той е 91% свързан с плазмените протеини. Проучванията in vitro показват, че CYP3A4 / 5 е основните ензими, участващи в метаболитния клирънс на кризотиниб. Основните метаболитни пътища при хората са окисляване на пиперидиновия пръстен до кризотиниб лактама и О-деалкилиране, последвано от фаза 2 конюгация на О-деалкилирани метаболити. T0.5 е 42 часа. 53% и 2,3% от приложената доза кризотиниб изглеждат непроменени съответно във фекалиите и урината.

Дозировка

Устно. Когато се квалифицират пациенти за лечение, трябва да се направи точен и валидиран тест за ALK или ROS1. Оценката на ALK-положителна или ROS1-положителна NSCLC трябва да се извършва в лаборатории с доказан опит в специализираната технология, която се използва при такива тестове. Възрастни: 250 mg два пъти дневно, лечението трябва да продължи до прогресиране на заболяването или развитие на неприемлива токсичност. След обективно прогресиране на заболяването при някои пациенти може да се обмисли удължаване на лечението, но не е доказана допълнителна полза. Ако се пропусне доза, лекарството трябва да се приеме възможно най-скоро, освен ако не е по-малко от 6 часа до следващата доза. Регулиране на дозата. В зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост може да се наложи спиране на лечението и / или намаляване на дозата. Когато е необходимо намаляване на дозата, дозата трябва да се намали до 200 mg два пъти дневно. Ако е необходимо по-нататъшно намаляване на дозата, тя може да бъде коригирана на 250 mg веднъж дневно, като се отчита индивидуалната безопасност и поносимост. За хематологични нежелани реакции (с изключение на лимфопения): Степен 3 - лекарството трябва да се прекрати до степен ≤2, след което да се възобнови със същата схема на дозиране; Степен 4 - прекратете лечението до степен ≤2, в този случай преминете обратно към 200 mg два пъти дневно, а в случай на рецидив, прекратете до степен ≤2, в този случай преминете обратно към 250 mg веднъж дневно и окончателно прекратете лечението до степен ≤2. За рецидив степен 4. В случай на нехематологична токсичност: степен 3 или 4 повишение на ALT или AST с повишаване на общия билирубин степен 1. - Прекратете лечението до степен ≤1. или изходно ниво, след това се върнете към 200 mg два пъти дневно; Степен 2, 3 или 4 повишение на ALT или AST с едновременно повишаване на общия билирубин степен 2, 3 или 4 (при липса на холестаза или хемолиза) - окончателно прекратете лечението; пневмония от каквато и да е степен (не е свързана с прогресия на NSCLC, други белодробни заболявания, инфекция или радиационен ефект) - прекратете приема на лекарството при съмнение и окончателно прекратете, ако е диагностицирана; Удължаване на QTc степен 3 - прекратете лечението до степен ≤1, след това се върнете до 200 mg два пъти дневно; Удължаване на QTc степен 4 - окончателно прекратете лечението; Брадикардия 2 или 3 степен - преустановете до степен ≤ 1 или сърдечна честота 60 или повече, оценете съпътстващите брадикардия, както и антихипертензивните средства - ако брадикардия е предизвикана и прекратена или модификация на дозата , възобновете досега използваната доза кризотиниб, когато степен ≤ 1 или сърдечна честота 60 или по-висока, и ако причината за брадикардията не е установена, или ако брадикардията не е прекратена или дозата е модифицирана, възобновява кризотиниб с намалена доза. доза след постигане на степен ≤ 1 или сърдечна честота от 60 или по-висока; Брадикардия степен 4 - окончателно прекратете лечението, ако причината за брадикардия не е известна кое от съпътстващите лекарства; Ако се установи основната причина за брадикардия и нейната доза се прекрати или дозата се промени, възобновете лечението с 250 mg веднъж дневно след достигане на степен ≤ 1 или при сърдечна честота 60 или по-висока, с често наблюдение; Очни нарушения от степен 4 (загуба на зрение) - прекратете лечението. Специални групи пациенти. Не се налага коригиране на началната доза кризотиниб при пациенти с леко чернодробно увреждане или при пациенти в напреднала възраст. При пациенти с умерено чернодробно увреждане препоръчителната начална доза е 200 mg два пъти дневно. При пациенти със силно намалена чернодробна функция препоръчителната начална доза е 250 mg веднъж дневно. При пациенти с тежко бъбречно увреждане, които не се нуждаят от перитонеална диализа или хемодиализа, началната доза перорален кризотиниб трябва да бъде намалена до 250 mg веднъж дневно. След поне 4 седмици лечение, дозата може да бъде увеличена до 200 mg два пъти дневно в зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост. Лекарството може да се дава със или без храна. Капачки. не смачквайте, разтваряйте или отваряйте.

Показания

Първа линия на лечение на възрастни ALK-позитивни пациенти (с текущо пренареждане в гена на анапластичния лимфом киназа) с недребноклетъчен рак на белия дроб (ALK-позитивен NSCLC).Лечение на възрастни пациенти с предварително лекуван ALK позитивен напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. Лечение на възрастни пациенти с положителен ROS1 напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб.

Противопоказания

Свръхчувствителност към кризотиниб или някое от помощните вещества.

Предпазни мерки

Индуцирана от лекарства хепатотоксичност, водеща до смърт, се съобщава при по-малко от 1% от пациентите в клинични изпитвания, както и съпътстващо повишаване на ALT до повече от 3 x ULN (горна граница на нормата) и общ билирубин до повече от 2 x ULN, без да се увеличава алкална фосфатазна активност. Увеличенията на лабораторните параметри от степен 3 и 4 обикновено са асимптоматични и отзвучават след прекратяване на лечението. Повишаването на трансаминазите обикновено се наблюдава през първите 2 месеца от лечението. Използвайте с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане. Трябва да се извършват тестове за чернодробна функция, включително ALT, AST и измерване на общия билирубин два пъти месечно през първите 2 месеца от лечението, след това ежемесечно след това и както е клинично показано, като се изискват по-чести тестове за повишаване на степен 2. 3 и 4 В клинични проучвания 1% от пациентите са свързани с развитието на тежка, животозастрашаваща или фатална пневмония при 1% от пациентите. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за развитието на респираторни симптоми, предполагащи пневмония. При съмнение за пневмония лечението трябва да се прекрати. Други причини за пневмония трябва да бъдат изключени и лечението трябва да бъде окончателно прекратено при пациенти с пневмония, свързана с лечението. Освен това е наблюдавано удължаване на QTc интервала, което може да доведе до повишен риск от камерни тахиаритмии (напр. Torsade de pointes) или внезапна смърт. Рискът от удължаване на QTc може да бъде по-голям при пациенти, приемащи едновременно антиаритмични лекарства, и при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване, брадикардия или електролитни нарушения (напр. Вторични при диария и повръщане); при тези пациенти трябва да се внимава и да се обмисли периодично проследяване на електрокардиограмите и електролитите по време на лечението. Едновременната употреба на кризотиниб с други лекарства, които забавят сърдечната честота (напр. Бета-блокери, блокери на калциевите канали, различни от дихидропиридин като верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин), трябва да се избягва, ако е възможно поради повишен риск от симптоматична брадикардия. Сърдечната честота и кръвното налягане трябва да се наблюдават редовно. За препоръки за лечение при пациенти, които развиват симптоматична брадикардия, вижте Дозировка. Сериозни, животозастрашаващи или фатални нежелани реакции като сърдечна недостатъчност са докладвани в клинични изпитвания и в постмаркетинговите условия. Пациентите, както със, така и без предварително съществуващи сърдечни нарушения, получаващи кризотиниб, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (диспнея, оток, бързо наддаване на тегло поради задържане на течности). Ако се наблюдават такива симптоми, трябва да се обмисли временно спиране на лечението, намаляване на дозата или спиране на лечението. Поради честите случаи на неутропения и левкопения, пациентите трябва да бъдат наблюдавани с кръвна картина с цитонамазка, както е клинично показано, с аномалии от степен 3 или 4, треска или инфекция, изискващи по-чести повторни тестове. Има съобщения за фатална стомашно-чревна перфорация в постмаркетинговия период на кризотиниб. Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от перфорация на стомашно-чревния тракт (напр. С анамнеза за дивертикулит, стомашно-чревни метастази, съпътстващо лечение с лекарствени продукти с известен риск от стомашно-чревна перфорация). Crizotinib трябва да се преустанови при пациенти, които развиват стомашно-чревна перфорация. Препоръчва се проследяване на бъбречната функция при пациенти в началото и по време на лечението с кризотиниб. Особено внимание трябва да се извършва при пациенти с рискови фактори или анамнеза за бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане, които не се нуждаят от перитонеална диализа или хемодиализа, дозата на кризотиниб трябва да се коригира. В случай на постоянни или влошаващи се зрителни нарушения, трябва да се обмисли офталмологична консултация. Налични са ограничени данни при пациенти с диагноза ALK-позитивен или ROS1-позитивен NSCLC, различен от аденокарцином, включително плоскоклетъчен карцином.

Нежелана дейност

Много чести: неутропения, анемия, левкопения, намален апетит, невропатия, дисгевзия, замъглено зрение, замаяност, брадикардия, повръщане, гадене, диария, запек, коремна болка, повишени трансаминази, обрив, умора, подуване. Чести: хипофосфатемия, сърдечна недостатъчност, удължен QT на ЕКГ, синкоп, интерстициална пневмония, езофагит, диспепсия, повишена алкална фосфатаза в кръвта, бъбречна киста, повишен креатинин в кръвта, намален тестостерон в кръвта. Нечести: стомашно-чревна перфорация, чернодробна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност.

Бременност и кърмене

Не използвайте това лекарство по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение. Лекарството може да навреди на нероденото дете, когато се използва по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Бременните жени или жените, които забременяват, докато получават кризотиниб, и мъжете, които са бременни, докато приемат партньорите си, трябва да бъдат информирани за потенциалната опасност за плода. Не е известно дали кризотиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата - кърменето трябва да се избягва, докато приемате това лекарство. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато приемат това лекарство. По време на терапията и поне 90 дни след спиране на лечението трябва да се използва адекватна контрацепция. Плодовитост. Лекарството може да наруши плодовитостта при мъжете и жените. Както мъжете, така и жените трябва да потърсят съвет за запазване на плодовитостта преди лечението.

Коментари

Трябва да се внимава при шофиране или работа с машини поради възможни зрителни смущения, замаяност или умора.

Взаимодействия

Едновременното приложение на кризотиниб със силни инхибитори на CYP3A може да увеличи плазмените концентрации на кризотиниб; Трябва да се избягва едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A (някои протеазни инхибитори като атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и някои азолови противогъбични средства като итраконазол, кетоконазол и вориконазол, както и някои макролиди, например кларитромицин, телолейтромицин и тролелейтромицин). Грейпфрутът и сокът от грейпфрут също могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб и трябва да се избягват. Освен това ефектът на инхибиторите на CYP3A върху експозицията на кризотиниб в стационарно състояние не е установен. Едновременното приложение на кризотиниб със силни индуктори на CYP3A може да намали плазмените концентрации на кризотиниб; Трябва да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A, включително, но не само карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион. В допълнение, ефектът на индукторите на CYP3A върху експозицията на стационарно състояние на кризотиниб не е установен. Трябва да се избягва едновременното приложение на кризотиниб със субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс, включително алфентанил, цизаприд, циклоспорин, производни на ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус; Когато се налага комбинирана терапия, трябва да се предприеме внимателно клинично наблюдение. Проучванията in vitro показват, че кризотиниб е инхибитор на CYP2B6, поради което кризотиниб може да повиши плазмената концентрация на едновременно прилагани препарати, които се метаболизират от CYP2B6 (напр. Бупропион, ефавиренц). Проучванията in vitro върху човешки хепатоцити показват, че кризотиниб може да индуцира ензими, регулирани от прегнановия Х рецептор (PXR) и конститутивния андростан рецептор (CAR) . Не се наблюдава обаче in vivo индукция, когато кризотиниб се прилага едновременно с изследователския субстрат CYP3A4 мидазолам. Трябва да се внимава, когато се прилага кризотиниб с лекарства, които се метаболизират предимно от тези ензими. Струва си да се отбележи, че ефективността на едновременно използваните орални контрацептиви може да се промени. Инхибиторният ефект на кризотиниб върху UGT, по-специално UGT1A1, не е установен; Трябва да се внимава, когато се прилага кризотиниб в комбинация с UGT субстрати като парацетамол, морфин или иринотекан. Въз основа на in vitro проучвания се очаква кризотиниб да инхибира чревния P-gp, поради което приложението на кризотиниб с препарати, които са субстрати на P-gp (напр. Дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) може да увеличи техния терапевтичен ефект и предизвикват странични ефекти; Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато кризотиниб се прилага с тези лекарства. В клинични проучвания с кризотиниб се наблюдава удължаване на QT интервала; едновременната употреба на кризотиниб с лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала или лекарства, които могат да индуцират torsade de pointes (напр. клас IA или клас III антиаритмици , метадон, цизаприд, моксифлоксацин, невролептици и др.); в случай на комбинирана терапия с тези лекарства, QT интервалът трябва да се наблюдава. В клинични проучвания се съобщава за брадикардия, поради което се съобщава за брадикардия, когато кризотиниб се използва в комбинация със сърдечно забавящо средство (напр. Блокери на калциевите канали, различни от производни на дихидропиридин, като верапамил и дилтиазем, бета-блокери, клонидин, гуанфацин, дигоксин, инхибитори на мефлохин, ) трябва да се внимава поради риска от брадикардия.

Препаратът съдържа веществото: Кризотиниб